新研究：長春新堿有助于跨物種腦老化的自噬功能下降

　　自噬功能下降被認為是衰老的標志。在許多組織中，這種胞質內降解途徑的活性隨著年齡的增長而降低，自噬誘導可以緩解許多生物的衰老，包括小鼠。自噬是神經元的重要保護途徑，衰老是常見神經退行性疾病的主要危險因素。在這里，作者描述了小鼠大腦中的自噬生物發生隨著年齡的增長而下降，這與老年小鼠和人腦組織中SORBS3基因(編碼vinexin)的表達增加有關。

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00903-y

　　之前在全基因組圖像siRNA篩查中，Vinexin被認為是一種候選的自噬調節因子，這表明siSORBS3治療增加了自噬小體的數量，這是由于溶酶體加工減少，意味著自噬通量受損。雖然之前的數據沒有得到跟蹤，但我們在包括小鼠原代神經元在內的多個細胞系中的數據表明，使用多種試劑耗盡vinexin可以通過促進自噬小體的生物發生來增加自噬通量和底物清除。

　　作者已經定義了一條途徑，通過SORBS3敲除增加F-肌動蛋白結構，F-肌動蛋白結構與YAP/TAZ競爭結合胞漿中的Amots。這促進了YAP/TAZ移位到細胞核中，增加了YAP/TAZ的轉錄活性，從而促進了自噬。

　　作者在18和24月齡小鼠的運動皮質中發現較少的自噬小體和自溶酶體。與此同時，老年小鼠的腦組織(運動皮質、體感皮質和紋狀體)以及老年人類捐贈者的額葉皮質和海馬中SORBS3mRNA和YAP/TAZ靶基因mRNA的表達增加。因此，作者假設，在正常腦老化中，vinexin表達增加通過Yap/TAZ轉錄活性降低而導致自噬功能下降。

　　正常大腦老化過程中自噬功能受損被認為是導致“細胞適合性”隨年齡增長而下降的原因之一。至少部分可歸因于自噬減少，包括蛋白穩定受損導致有毒蛋白質在細胞質中積累，基因組不穩定源于自噬和dna修復機制之間的相互干擾，以及自噬(有絲分裂)導致的線粒體異常清除減少(導致氧化應激增加)。

　　在所有的情況下，神經元都特別脆弱，因為它們無法通過分裂來緩解蛋白質抑制、基因組或氧化應激。自噬受損與常見的神經退行性疾病有關，如阿爾茨海默病和帕金森氏病，而衰老是這些疾病的主要風險因素。

在正常腦老化中觀察到的SORBS3表達增加，減少了F-肌動蛋白束

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00903-y

　　從進化論的角度來看，作者發現也很有趣。如果vinexin表達增加確實有助于有害地減少老化腦組織的自噬，為什么這在不同物種(老鼠和人類)之間持續存在，并在進化過程中持續存在?最簡單的解釋是，自然選擇的力量急劇下降，因為基因影響著生物體的生殖年之后的結果。

　　另一種耐人尋味的可能性是SORBS3表現出拮抗的多效性，并導致“適合度權衡”。 具體地說，SORBS3已被確認為肝細胞癌的腫瘤抑制因子，而我們的研究結果表明，SORBS3表達的增加可能會促進細胞(尤其是神經元)適合性的年齡相關性下降。