昆明動物所證實Hippo信號通路促進三陰性乳腺癌的機制

　　乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤。根據分子分型分為：luminal A型（ER+ , PR+ , Her-2+/ -, ki-67<14%）, luminal B型（ER+ , PR+ , Her-2+/ -, ki-67>14%）, HER-2過表達型（ER , PR-, Her-2+) 和三陰性乳腺癌(ER -, PR -, HER-2 TNBC）四種類型。其中，TNBC由于缺乏內分泌及抗HER2治療的靶點，目前尚無針對性的標準治療方案。因此，是乳腺癌分型中預后最差的一種。

　　Hippo信號通路調節細胞的增殖和凋亡，參與調控器官大小。該通路在哺乳動物系統中高度保守。中國科學院昆明動物研究所腫瘤生物學課題組研究員陳策實團隊前期研究發現Hippo信號通路下游轉錄共激活因子，包括YAP/TAZ通過穩定KLF5轉錄因子促進乳腺癌細胞增殖、生存和腫瘤生長（Carcinogenesis, 2012 and Am J Pathol. 2012）。

　　大量研究表明YAP/TAZ促進腫瘤已知主要通過關鍵轉錄因子TEADs結合，然后調節下游基因表達。TEADs家族包括四個成員，分別是 TEAD1-4。但是這些成員在乳腺癌的功能缺乏系統深入的研究。腫瘤生物學課題組博士生王春艷等研究發現轉錄因子TEAD4在三陰性乳腺癌高表達，TEAD4與KLF5協同作用，能夠與細胞周期依賴性蛋白激酶抑制蛋白p27基因啟動子結合，抑制其轉錄，進而促進細胞周期G1?S的進程。在三陰性乳腺癌細胞系HCC1937中穩轉過表達轉錄因子TEAD4后，促進了癌細胞在體外和小鼠體內的生長。在三陰性乳腺癌細胞系HCC1806中敲低 TEAD4和KLF5后明顯地抑制癌細胞在體外和小鼠體內的生長。另外，抑制TEAD4或者KLF5表達還抑制三陰性乳腺癌細胞遷移。在臨床乳腺癌樣本中，TEAD4的高表達和病人的轉移和復發相關。這些研究結果說明轉錄因子TEAD4可能成為三陰性乳腺癌的一個新的預后標志物和治療靶點，為提高三陰性乳腺癌患者的生存提供了新策略。

　　該項工作于4月22日在線發表在癌癥領域期刊Oncotarget。

　　該研究項目得到了中國科學院干細胞先導專項、國家自然科學基金、云南省科技廳等項目的資助。

TEAD4促進乳腺癌生長，其高表達與乳腺癌病人轉移和復發相關。