曹雪濤／侯晉揭示非編碼RNA調控肝細胞癌的潛在機制

　　肝細胞癌（HCC）是一種致命的惡性原發性肝癌，在與癌癥相關的死亡中排名第四，在全球突發事件中排名第六，其5年生存率低。持續的肝損傷會引起慢性肝炎和反復代償性肝細胞增生，最終導致肝癌的發生。肝癌發生的潛在調節機制已引起廣泛關注，但仍很大程度上未知，需要進一步研究。調節肝細胞凋亡及其在肝癌發生中的作用的分子機制已引起廣泛關注。一組微小RNA（miRNA）已被確定在肝細胞癌（HCC）中失調并參與了癌癥進展，但是，這些失調的miRNA在致癌作用中的作用仍然知之甚少。

　　2020年10月24日，海軍軍醫大學曹雪濤及侯晉共同通訊在Nature 旗下期刊Oncogenesis 在線發表題為“microRNA-199a-3p inhibits hepatic apoptosis and hepatocarcinogenesis by targeting PDCD4”的研究論文，該研究鑒定并驗證了miR-199a-3p直接靶向肝程序性細胞死亡4（PDCD4），后者可促進細胞凋亡。此外，該研究證實miR-199a-3p通過靶向和抑制PDCD4抑制肝細胞凋亡和肝損傷。因此，肝miR-199a-3p抑制肝細胞凋亡和肝癌發生，而肝細胞中miR-199a-3p降低則可能加重肝損傷和HCC的發展。

　　另外，2020年10月21日，南開大學曹雪濤團隊在Protein Cell 在線發表題為“The function and regulation of TET2 in innate immunity and inflammation”的綜述論文，該綜述專注于TET2通過表觀遺傳調控和信號網絡引發和解決炎癥中的功能。此外，該綜述重點介紹了TET2在各種分子水平上的調控以及相關的炎癥性疾病，這將為干預TET2失調引起的病理過程提供見識。

　　2020年9月9日，醫學科學院北京協和醫學院曹雪濤及姜明紅共同通訊在PNAS 在線發表題為“LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity”的研究論文，該研究在功能上篩選巨噬細胞中不同表達的lncRNA，并確定富含核的lncRNA Malat1作為抗病毒I型IFN產生的負調節劑。該研究發現為控制病毒感染和IFN-I相關的炎性自身免疫疾病提供了潛在的靶標。

　　2020年6月20日，曹雪濤團隊在Immunological Reviews 在線發表題為“Nuclear innate sensors for nucleic acids in immunity and inflammation”的綜述文章，該綜述總結了鑒定核酸天然先天性感應蛋白（如hnRNPA2B1，IFI16，SAFA）及其在宿主防御和炎癥反應中的作用的最新發現。

　　2020年4月9日，南開大學/中國醫學科學院曹雪濤在Nature Reviews Immunology（IF=44） 在線發表題為“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”的觀點文章，該文章系統總結了SARS-CoV-2產生的免疫學反應及潛在的治療方法，這對于進一步認清SARS-CoV-2的致病機制提供了很好的參考作用，同時對于更好的控制COVID-19指引了方向。

　　肝細胞癌（HCC）是一種致命的惡性原發性肝癌，在與癌癥相關的死亡中排名第四，在全球突發事件中排名第六，其5年生存率低。肝病，例如由乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）引起的慢性肝炎，酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，增加了肝細胞癌發展的風險。通常，HCC癌變是由肝損傷的反復循環，誘導的肝炎癥和代償性肝細胞增殖引起的。

　　肝損傷在此惡性循環中起關鍵作用，肝細胞的死亡能夠釋放損傷相關模式分子（DAMPs），從而激活肝臟中的免疫細胞，募集循環性炎癥細胞并引發肝臟炎癥。誘導的肝炎刺激代償性肝細胞增殖，而肝炎反應也使肝損傷惡化并加重肝炎。持續的肝損傷會引起慢性肝炎和反復代償性肝細胞增生，最終導致肝癌的發生。肝癌發生的潛在調節機制已引起廣泛關注，但仍很大程度上未知，需要進一步研究。

　　細胞死亡在肝癌發生的起始中起關鍵作用。凋亡，壞死性凋亡，細胞焦亡和鐵死亡是在組織損傷期間深入研究的細胞死亡類型，不同類型的肝細胞死亡最終導致不同類型的肝癌。例如，肝細胞的壞死性凋亡孵化了一個環境，該環境決定了肝內膽管癌（ICC）的生長。但是，如果肝細胞處于由凋亡性肝細胞產生的環境中，則它們傾向于變成HCC。IκB激酶（IKK）亞基NEMO /IKKγ的肝細胞特異性缺失通過NF-κB抑制作用使肝細胞凋亡敏化，在12個月內自發形成小鼠HCC。

　　同樣，在肝細胞中缺乏抗凋亡髓樣細胞白血病1（Mcl-1）的小鼠具有由自發凋亡引起的嚴重肝損傷，并且在8個月內觀察到超過50％的小鼠腫瘤形成。此外，小鼠肝細胞中與受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）和含Rel樣結構域的蛋白A（RelA）聯合敲除的小鼠顯示出肝細胞凋亡增加，并形成自發性HCC。此外，其他調節肝細胞凋亡的蛋白質，例如TGF-β活化激酶1（TAK1），TNF受體相關因子2（TRAF2）和IκB激酶亞基β（IKKβ），也參與肝癌的發生。因此，肝細胞凋亡在肝癌發生的起始中至關重要，并且肝細胞凋亡的分子調控機制及其在肝癌發生中的作用引起了廣泛關注。

　　微小RNA（miRNA）是一類單鏈RNA，長度約為22個核苷酸。miRNA的功能已被廣泛研究，并被確定在癌癥進展，尤其是在HCC中起關鍵作用。有人提出一組miRNA，例如miR-330-5p，miR-520a和miR-483-3p通過調節增殖，凋亡，遷移和侵襲來參與癌癥進展。然而，miRNA在肝癌發生中的作用，尤其是在體內確定的作用，仍缺乏研究。帶有miR-122基因敲除的小鼠在11個月內自然發展為脂肪性肝炎，纖維化，最終發展為HCC。然而，到目前為止，miRNAs是否能在體內調節肝細胞凋亡和相關的肝癌發生仍是未知的。

　　先前使用高通量測序分析了肝癌中失調的miRNA，發現miR-199a / b-3p在人正常肝臟中大量表達，而在肝癌中卻明顯減少，從而促進了肝癌的進展。迄今為止，miR-199a / b-3p是否參與HCC癌變尚不清楚。因此，在這項研究中，集中于miR-199a / b-3p在肝癌發生中的作用和機制。

　　確定肝miR-199a / b-3p在小鼠中由miR-199a-2基因表達，該研究構建了miR-199a-2基因敲除小鼠和肝細胞特異性miR-199a-2基因敲除小鼠。肝細胞特異性miR-199a-3p敲除顯著增加了二乙基亞硝胺（DEN）誘導的肝癌發生，這是由DEN給藥增強的肝細胞凋亡和肝損傷介導的。在對乙酰氨基酚（APAP）誘導的急性肝損傷模型中，肝細胞特異性miR-199a-3p敲除也加重了肝細胞凋亡。

　　通過蛋白質組學篩選和報告基因驗證，該研究鑒定并驗證了miR-199a-3p直接靶向肝程序性細胞死亡4（PDCD4），后者可促進細胞凋亡。此外，該研究證實miR-199a-3p通過靶向和抑制PDCD4抑制肝細胞凋亡和肝損傷。因此，肝miR-199a-3p抑制肝細胞凋亡和肝癌發生，而肝細胞中miR-199a-3p降低則可能加重肝損傷和HCC的發展。