構建癌癥基因組學的非組織特異標簽的藥物重定位新方法

　　10月9日，國際學術期刊《細胞通訊》（Cell Reports）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（營養與健康研究院）計算生物學研究所韓敬東研究組的論文“Accurate Drug Reposition through Non-Tissue Specific Core Signatures from Cancer Transcriptomes”。該研究通過從多組織的癌癥基因組學數據構建非組織特異性的基因突變的核心標簽，并與藥物基因組學數據整合，構建了藥物-基因靶定模式和藥物特異性的評估方法，為靶點預測及藥物重定位研究提供了新視角。

　　針對藥物重定位的大規模實驗篩選常常被局限在基于體外細胞或非人模式動物的環境下進行，缺少對真實人體情況的反映。基于細胞實驗的篩選結果通常帶有細胞系特異性，而且所能研究的靶點數目有限。在該研究中，研究人員構建了基于人體內環境的無細胞或組織特異性偏好的高通量藥物靶基因的計算篩選方法，從TCGA癌癥數據庫中提取了8476個人類編碼基因的單基因突變的、非組織特異性的“轉錄組核心標簽”并將癌癥背景予以去除，從而構建了全基因組水平的單基因靶點的篩選體系；并開發了“核心標簽-藥物-基因相互作用”（core-signature Drug-to-Gene，csD2G）算法，用這8476個轉錄組核心標簽分別掃描3546個藥物處理轉錄組標簽來預測藥物重定位新靶點，并且構建藥物-靶點特異性評估體系，為1938個藥物和3758個基因篩選出179004個高特異性的藥物-基因靶向關系。在靶點預測的覆蓋率和特異性上，csD2G優于體外細胞實驗基因干擾標簽、L1000實驗標簽的藥物-靶點預測以及現存的藥物重定位算法。研究人員隨后將該方法擴展到三方面研究予以應用：1）重定位一類抗精神病藥物（吩噻嗪）去抑制TGF-β信號通路；2）重定位一類降血壓藥（鈣離子通道拮抗劑）去激活AMPK、抑制AKT信號通路，并用臨床電子病歷驗證；3）重定位并功能驗證7個藥物去特異選擇性地靶向AKT-FOXO及AMPK通路，并延長線蟲壽命。

　　該研究工作主要由韓敬東研究組博士徐遲和助理研究員艾道盛合作完成，得到科技部（2015CB964803；2016YFE0108700）、國家自然科學基金委員會（91749205；31210103916；91519330）、中科院（XDB19020301；XDA01010303）的資助。

藥物重定位及應用的流程概念圖