水生所揭示中藥成分青藤堿的抗腸炎機理

　　因魚粉短缺，植物蛋白源替代已在水產飼料中廣泛應用，但其含有的抗營養因子能夠引發腸黏膜發生急性和慢性炎癥，進而影響魚類的生長。因而食源性腸炎是水產養殖中常見的限制性因素。當前，在水產應用中缺乏抗腸炎的針對性的藥物。

　　中國科學院水生生物研究所水體生物信息學學科組基于前期研究闡明的膽堿能抗炎通路或在魚類腸組織中發揮作用的成果（Wu, et al., 2018），選用乙酰膽堿受體的激動劑——青藤堿（sinomenine）作為研發對象，添加入飼料進行抗腸炎添加劑的機理探索。在已發表的斑馬魚腸炎免疫評價體系研究的基礎上（Li, et al., 2021），采用斑馬魚豆粕誘導腸炎（Soybean Meal Induced Enteritis，SBMIE）模型，進行藥效評價和膽堿能抗炎通路相關的分子機理探索。目前，研究通過飼料添加鹽酸青藤堿，運用免疫基因表達分析、免疫細胞成像、多組學分析（轉錄組和微生物組）等多個層面的方法，揭示了中藥成分青藤堿的抗腸炎機理。

　　科研人員基于此前發表的加蘭他敏緩解腸炎機理的工作（Wu, et al., 2020），推測膽堿能抗炎通路中α7nAchR的下游信號或更直接激活其抗炎作用。青藤堿在哺乳動物中為α7nAChR的典型激動劑，對魚類或具有抗炎作用。本研究利用斑馬魚食源性腸炎模型（SBMIE），對其進行預防魚類食源性腸炎的試驗。日糧中添加鹽酸青藤堿，可在病理水平上緩解腸道炎癥，改善腸絨毛的形態，抑制炎性細胞因子的表達（如TNF-α和IL-1β），同時上調抗炎相關基因表達（如IL-10、IL-22、Foxp3a）。研究人員為了系統揭示青藤堿對食源性腸炎的緩解的分子機理，在斑馬魚SBMIE成魚模型中進行轉錄組學分析。結果提示其抗炎作用與淋巴細胞/白細胞活化、T細胞增殖的負調控，以及淋巴細胞遷移的調控有關。而從代謝通路來說，糖酵解和胰島素信號通路參與了青藤堿所激活的α7nAchR介導的抗炎作用。進一步在SBMIE幼魚模型中分析免疫細胞的反應研究顯示，加入青藤堿可顯著減輕由豆粕引起的中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的炎性聚集。與此呼應的是，腸組織中CD4+或Foxp3+淋巴細胞在粘膜皺襞底部的比例較高，這暗示調節性T細胞參與抗炎。此外，青藤堿組的16s rRNA基因測序結果顯示，與腸炎相關的TM7、鞘氨醇單胞菌和志賀菌減少，而與糖代謝相關的醋酸桿菌增加。研究表明，青藤堿可同時通過免疫和微生物水平的調節，預防魚類食源性腸炎，并提出了其作用的假設機理（如圖）。

　　研究發現，青藤堿在膽堿能抗炎通路中具有關鍵作用，可顯著改善魚類因飼料引發的腸道炎癥，并為開發綠色無公害的飼料添加劑提供新的候選成分及模式動物中的篩選方法，將有助于減少抗生素在水產養殖中的濫用。

　　相關研究成果以Sinomenine hydrochloride ameliorates fish foodborne enteritis via α7nAchR mediated anti-inflammatory effect whilst altering microbiota composition為題，發表在Frontiers in Immunology上。研究工作得到國家自然科學基金面上項目的支持。

　　論文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.766845/full

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