湯森路透：靶向藥物在三陰乳腺癌模型上顯示有效

　　2016年1月6日《自然》（Nature）雜志在線發表的一項研究稱，抑制bromodomain和extraterminal motif（BET）蛋白BRD4可以使三陰乳腺癌（TNBC）異種移植模型腫瘤消退。

　　如果這個結果能夠在臨床上復制，那么BET抑制劑有可能成為首個用于TNBC的靶向治療藥物。與雌激素或HER2受體過度表達引起的乳腺癌相比，TNBC的治療選擇更少，通常預后更差。

　　研究團隊還確定了乳腺癌發展成BET抑制劑耐藥的幾種典型的機制。這些研究建議，聯合療法可以預先制止耐藥的產生。

　　癌癥細胞往往高度依賴于特定基因來增殖。其結果是，它們高度依賴于可以接近那些基因的翻譯機制。因此，它們也特別依賴“超級增強子”（superenhancer）。

　　增強子是與轉錄因子結合的DNA區域，可以增強位于其附近的基因表達。“超級增強子”簡單地說，是互相靠近的一些增強子，它們可以互相協助，共同增強基因轉錄。

　　BET與這類“超級增強子”相結合，而BET抑制劑則阻斷這種結合。癌癥細胞對這類抑制作用特別敏感，這被稱為“非癌基因成癮”（non-oncogene addiction）現象。

　　根據Cortellis臨床試驗情報，有3個BET抑制劑在開展癌癥II期試驗：MK-8628（OTX015，默沙東），GSK-525762A（葛蘭素史克）和apabetalone（Resverlogix公司），另外還有5個在進行I期研究。

　　這項發表在《自然》雜志的研究中，資深研究員Kornelia Polyak和她的同事們決定測試BET抑制劑在TNBC中的作用。其原因是，這類癌癥亞型往往是由癌基因Myc引發的，而另一位研究者Jay Bradner早前的研究結果表明，Myc依賴性癌癥對BET抑制劑特別敏感。

　　Dana-Farber癌癥研究所醫學和醫學腫瘤學教授Polyak告訴BioWorld Today：在研究中，研究人員比較了不同乳腺癌亞型的細胞，結果發現，雖然BET抑制劑在所有亞型中都有著一定程度的療效，但是，三陰乳腺癌比起激素引發的乳腺癌，對BET抑制劑更為敏感。“不過看上去它并不是通過Myc起作用——這個機制要復雜得多。”

　　與之相對，TNBC細胞特別依賴于BRD4。這種依賴性甚至通過耐藥性的產生得以加強。

　　哪里有靶向治療，哪里就有耐藥性。在搞清楚了BET抑制劑可能成為一個潛在的有效藥物后，研究團隊下一步工作就是觀察，當腫瘤細胞在有BET抑制劑存在的情況下培養后，耐藥性如何產生。

　　有一些典型的腫瘤細胞發展成耐藥的方式。

　　細胞會對靶蛋白發生突變，使得防止或減弱細胞和靶細胞結合的藥物療效減弱。細胞也能通過其他途徑發生突變，本質上是為細胞提供一個變通的方法。

　　雖然很多靶向治療藥物的耐藥性與非靶向藥物的耐藥發展方式相同，但是，細胞對靶向藥物的排斥性更大，會將藥物直接阻擋在外。

　　一項于2015年10月發表的專門針對BET抑制劑耐藥性發生的研究顯示，這個耐藥性可以通過Wnt通路向上調節。Wnt通路使得細胞發展成更多的干細胞樣特征。

　　但是，在實驗中，Polyak和她的同事們發現，TNBC細胞沒有通過任何通常的可能途徑發展出耐藥性。

　　他們的發現與2015年發表的那些研究結果相左。那些研究稱，TNBC細胞是對BET抑制劑最敏感的亞型，比激素導致的乳腺癌亞型更容易發展成干細胞樣特性。

　　Polyak說，造成這些差異最可能的原因是，去年發表的研究觀察的是急性髓性白血病，而非乳腺癌。而且2015年的研究主要只用基因工程小鼠模型，而她的團隊主要使用培養或異種移植的人體組織。

　　另外，BRD4與DNA結合的蛋白區域與通常的結合位點bromodomain不同。

　　Polyak說，“bromodomain蛋白能夠獨立地與染色質結合，那將是臨床應用時的一個問題。”

　　基于耐藥細胞中BRD4與DNA結合的分子細節，研究團隊預測，這類結合可以通過酪蛋白激酶II（CK2）抑制劑、細胞凋亡蛋白Bcl-xL抑制劑和磷酸酶PP2A的活化劑預防。他們在細胞培養物中檢測他們的理論，所有三種蛋白抑制劑都與BET抑制劑協同作用，有潛力預防臨床應用中發生耐藥。

　　現在，根據這項研究的結果，一項由研究者發起的II期研究短期內將在Dana-Farber癌癥研究所開展。研究將評估Tensha Therapeutics的BET抑制劑TEN -010用于TNBC患者。