沙特基因“偵探”捕殺罕見病

Fowzan Alkuraya在為一個患有癲癇和發育遲緩的6歲男孩作檢查。圖片來源：Thamer Al-Hassan

在沙特阿拉伯首都一家醫院的會議室里，一位沙特陸軍上校在講述著一個因遺傳而導致死亡的故事。2004年，他和妻子迎來了第一個孩子，最初這個孩子看上去很健康，但6個月大時，這個女嬰不能坐立，也幾乎不能哭。當時他們生活在法國，而當地醫生找不到原因。這位父親說，當時他們認為是分娩時因缺氧而導致的腦損傷。

盡管他們的第二個孩子，一個男孩，是健康的。但5年后，第二個女兒也出現了類似的發育遲緩。而這位軍官的妹妹的6個孩子中，2個健康，4個也出現了健康問題：內斜眼和智商低于70，在5歲前不會說話和走路。

這位軍官和妹妹都是與堂兄妹結婚。因此，有人懷疑近親結婚導致了后代出現問題。于是，這兩個家庭來到費薩爾國王專科醫院及利雅得研究中心（KFSHRC），Fowzan Alkuraya接待了他們。剛從美國回國的Alkuraya是一位年輕的遺傳學家。

在這些家庭將DNA樣本給他數月后，Alkuraya找出了答案：所有4位父母都攜帶一種完全相同的致病基因突變——基因ADAT3發生了變化。盡管這種突變對父母是無害的，但嚴重影響了繼承了兩個有誤基因的兒童。結果是，他們的細胞無法產生能將DNA轉化成蛋白質的酶。

前景廣闊

Alkuraya的消息為這些家庭帶來了一些安慰和希望。這位軍官說，“知道什么出了問題，讓我們如釋重負。”為了阻止壞基因被遺傳下去，他和妻子決定進行試管受精（IVF），并借助植入前遺傳學診斷，篩選沒有繼承ADAT3突變的胚胎。現在，他們有一對2歲大的龍鳳胎。“他們都是健康的。”這位父親說。

這只是Alkuraya接手的數百個求助者之一。現年39歲的Alkuraya可能是沙特最有名的基因偵探。而他的工作是沙特過去10年中不斷發展的人類基因研究的一部分——沙特人類基因組計劃（SHGP）。

由于一些阿拉伯人選擇近期結婚，與其他中東很多國家一樣，沙特遺傳病患者的數量不斷增長。于是，該國推出旨在研究沙特阿拉伯及中東地區疾病和慢性病遺傳基礎的SHGP。該人類基因組計劃將是中東地區第一例基因組計劃，沙特將與美國一家專業公司合作。該項目旨在研究沙特阿拉伯及中東地區疾病的遺傳基礎，并試圖通過整合基礎遺傳信息數據庫，限制該地區常見遺傳疾病的傳播。

SHGP合作伙伴美國Life Technologies公司在一份聲明中稱，公司將采用Ion Proton技術，在未來5年內通過對沙特阿拉伯的10個基因組中心的10萬個個體基因組進行測序，研究沙特人的基因組，以找出許多無解疾病背后的基因突變。

盡管大部分疾病涉及已知的突變，但也有一些新奇的致病基因未被發現——Alkuraya研究組就碰到200多個。而這個相對規模較小的團隊得出的成果，讓歐美研究人員驚訝不已。“Alkuraya在沙特的成就讓我印象深刻。”荷蘭內梅亨大學人類基因學家Joris Veltman說。

Alkuraya和同事則希望不斷擴充的致病基因突變目錄將不僅幫助有遺傳病風險的單個家庭擁有健康的孩子，還能促使危險人群進行婚前DNA測驗。這些結果也將惠及中東地區以外的人群。而且，尋找健康的基因敲除人（即完全缺失某個基因的人類個體）有望幫助人們發現新的治療手段。

但沙特基因學家將面臨諸多問題。全球油價下跌導致的日益惡化的財政危機。今年，沙特政府劃撥給基因組計劃下一階段和正在進行的Alkuraya等人的研究項目的經費被大幅削減。

不過，Alkuraya的“基因偵查”活動并未失速。美國布羅德研究所人類基因學家Daniel MacArthur表示，“毫無疑問，（沙特）的機會是巨大的。”

文化沖突

在沙特，女性外出必須身著黑色長袍。但在KFSHRC實驗室，女性研究人員需要脫下長袍換上實驗服，并與男同事在一起工作。有些人會摘下頭巾，但也有人在實驗室也帶著面紗。

這樣的傳統也解釋了，為何40%多的沙特人選擇近親結婚。這樣的聯姻有助于維持財富和部落聯盟。但近親結婚也會大大增加后代患隱性遺傳病的風險。如果父母雙方均攜帶相同的隱性致病突變，他們的孩子有25%的機會遺傳到這兩個錯誤基因副本，并出現疾病。有數據顯示，沙特8%的嬰兒患有一種或部分遺傳病。

而且，有些疾病之前并未出現過。中東臨床醫生會求助歐美科學家，收集那些飽受后代疾病困擾的家庭的DNA，找出新的致病基因。2001年，人類基因草圖公布后，該國同質群體吸引了諸多遺傳學家的注意。

KFSHRC 遺傳學部主任Brian Meyer回憶道，基因測序先鋒Craig Venter曾試圖研究沙特人的DNA，作為藥物靶點。但出于對隱私和基因數據商業使用的擔憂，該計劃宣告失敗。

“這里的人們還沒有準備好。”Meyer說。沙特居民也拒絕給HapMap提供DNA樣本。國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap）是繼國際人類基因組計劃之后人類基因組研究領域的又一個重大研究計劃。HapMap計劃是一個多國參與的合作項目，旨在確定和編目人類遺傳的相似性和差異性。利用HapMap獲得的信息，研究人員將能夠發現與人類健康、疾病以及對藥物和環境因子的個體反應差異相關的基因。

因此，中東人至今仍缺乏相關的基因數據，阿拉伯科學家目前正努力解決這一問題，且成果顯著。

Alkuraya表示，臨床基因組學可以提高對智力障礙者的檢出率，方法可以對60%的病例給出結果，而傳統方法只能對其中的16%進行判斷。與此同時，基因組學的方法還可以揭示一些不常見的疾病變異情況和確診一些之前報道的病例。

除了診斷疾病外，沙特科學家還希望找出疾病起因。Alkuraya研究組新發現的200多個與人類疾病有關的基因中，有一個叫DNASE1L3的基因，其突變能導致遺傳性狼瘡，并被視為治療這種免疫紊亂的藥物靶點。該研究組還找到數十個導致智力疾病的額外基因。

但辨別流產背后的基因問題十分困難，因為這需要從流產胎兒中提取DNA。Alkuraya登記了有流產史的孕婦，當她們再次出現流產征兆時，研究人員收集了胎兒組織樣本。

把它們挑出來

Alkuraya意識到自己已發布的基因和疾病關聯研究是初步的，他們并未進行功能性研究確定這些基因做了什么。他表示，“我的哲理是，把這些基因挑出來，”以便其他遺傳學家進行研究。SHGP團隊計劃將涉及1萬個體的基因數據庫發布出來。

其中一些數據也將挑戰之前報告的基因—疾病關系。在日前發表于《基因生物學》期刊上的論文中，Alkuraya報告了數百個致病變異，但沒有標明相關疾病。

在SHGP下一階段，研究人員希望研究心臟病和糖尿病等普通疾病，并基于患者DNA發展癌癥個性化療法。Alkuraya還計劃招募1萬名志愿者在KFSHRC接受醫療服務，收集他們的血樣和最基本的臨床信息開展研究，以便尋找健康的基因敲除人，最終研發出新的藥物。