生物治療必將成為下一個腫瘤治療的變革點

　　年來，在腫瘤研究和治療方面有很大的突破。不管是在免疫治療方面，還是不斷更新迭代的新技術都為腫瘤研究和臨床帶來了新的曙光。那么，在過去的一年腫瘤免疫治療取得了哪些突破性成果，未來發展趨勢如何以及新型生物治療技術是否能成為下一個腫瘤治療的變革點呢？就這些問題，來自浙江大學呼吸疾病研究所的姜龍博士接受了生物谷的采訪。

　　肺癌免疫治療碩果累累，期待免疫檢查點抑制劑在中國上市

　　在過去的一年里，肺癌免疫治療的豐收之年。免疫檢查點抑制劑聯合化療首次獲批一線治療晚期NSCLC。2017年5月10日，美國FDA加快批準了PD-1單抗Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑一線治療非鱗NSCLC的適應癥。這是第一個獲批的免疫檢查點抑制劑聯合化療的適應癥。姜龍博士介紹說，TMB有望成為晚期NSCLC免疫治療的預測生物標志物。2017年AACR年會，CheckMate 026研究回顧性分析證實，在TMB高表達的病人中，采用Nivolumab進行治療后，ORR（47% vs 28%）和PFS（9.7 vs 5.8個月）均顯著優于化療，這一結果讓Nivolumab有望再次沖擊NSCLC一線治療。

　　另外，局部晚期NSCLC同步放化療后接受免疫治療維持治療有效。2017年9月，ESMO大會公布了被稱為“海嘯將至”的III期臨床試驗PACIFIC研究數據，結果顯示，Durvalumab可改善局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的PFS。同月，PACIFIC研究結果全文發表于《新英格蘭醫學雜志》上。PACIFIC研究完成了三個重大突破：（1）免疫治療進入維持治療領域；（2）第一項非IV期NSCLC的III期臨床試驗獲取成功；（3）單藥免疫治療帶來PFS最大幅度提升。免疫治療聯合抗血管生成和化療提高肺癌生存。2017年11月，ESMO腫瘤免疫學大會公布了“Atezolizumab聯合貝伐珠單抗聯合卡鉑+紫杉醇方案治療初治晚期非鱗NSCLC患者”的III期IMpower150研究的關鍵結果。這是第一個證明腫瘤免疫治療聯合療法一線治療晚期非鱗NSCLC患者可以改善PFS的III期研究，姜龍博士說道，在本期由生物谷主辦的2018腫瘤免疫與生物治療網絡研討會（第一期），我將詳細跟大家分享2017腫瘤免疫治療所取得的重大進展。

　　姜龍博士補充說，2018年，免疫檢查點抑制劑即將在中國上市，國內患者將有更多機會享受免疫治療帶來的生存獲益。新的一年，免疫治療在新靶點探索、適應癥拓展、獲益人群篩選、聯合治療模式研究等方面，還需要進行深入探索，以期免疫治療能更好地服務于肺癌患者。

　　生物治療必將成為下一個腫瘤治療的變革點

　　目前，腫瘤的治療模式在細胞水平，可以被分成兩種主要方式：一種是細胞殺傷，另一種是細胞調節。傳統的手術、化療、放療等治療方法是屬于前者，而后者以提高機體的生物反應能力為目的，從而實現控制腫瘤發展。目前正成為腫瘤治療熱點之一的免疫治療就屬于生物治療的范疇。CAR-T療法在淋巴瘤、白血病、神經膠質瘤等方面已經取得了顯著的療效，其在實體腫瘤中的應用也正在進行一系列探索。去年8月30日，美國FDA提前一個多月正式批準了諾華的CAR-T療法Kymriah上市，用于治療復發或難治性兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病。這是人類歷史上批準的首款CAR-T療法，姜龍博士介紹道。

　　姜龍博士介紹道，以抗PD-1/PD-L1 單克隆抗體為代表的免疫檢查點抑制劑藥物，在多種實體瘤中，都取得了顯著的效果。自2014年以來，FDA已經批準PD-1/PD-L1抗體用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌等一系列實體腫瘤。去年5月，美國FDA批準了默沙東公司的PD-1抗體Keytruda 用于治療攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的任何一種實體瘤。這是美國FDA首次不依據腫瘤來源，而是依據生物標志物批準抗腫瘤藥物，揭開了人類抗腫瘤歷史上的新篇章。

　　科研轉化的務必要有ZL申請意識

　　在談到基礎研究成果轉化方面，姜龍博士說道，基礎科研轉化應用于臨床治療，就是目前國家大力倡導的科研轉化。ZL申請是科研轉化的第一步。靶點的發現、特性發現都是客觀事實，不是ZL；但是抑制藥物的研發和制備方法可以是ZL。為保護新穎性，要先申請ZL再發表文章。需要通過對比文獻，找出區別特征，結合對比，來判定ZL的創造性。科研轉化的關鍵是要搭好平臺，重點強調速度。要有ZL申請的意識，打造鏈條，解決資金等實際問題，才能實現科研的轉化。

　　腫瘤的治療一直是困擾人類的巨大難題。在腫瘤治療領域，外科手術引入惡性腫瘤的治療，第一次為惡性腫瘤的治療帶來了突破。隨后，放療和化療的應用，使惡性腫瘤患者的生存時間進一步延長。伴隨著放療技術的進步以及新化療藥物的開發，惡性腫瘤患者的生存繼續改善。靶向治療的誕生，為惡性腫瘤患者的長期生存帶來了曙光。而近年來以免疫治療為代表的生物治療所取得的新進展，為惡性腫瘤的治療再添利器，惡性腫瘤的治療效果有望進一步提升，患者生存有望進一步改善。2013年12月19日，美國《科學》雜志公布了其評出的十大科學突破，其中腫瘤免疫療法被選為當年最重要的科學突破。未來，生物治療自身的發展以及與傳統抗腫瘤治療手段的有機結合，將是腫瘤治療的新方向與新希望，姜龍博士如是說。

　　最后，姜龍博士談道，目前肺癌的免疫治療已經取得了一系列突破性進展，但還面臨著諸如難以精準篩選出獲益患者等一系列問題。作為臨床與基礎相結合的轉化醫學研究團隊，目前研究的重點主要在肺癌的免疫治療方向。因此，我們的研究主要集中于免疫治療的療效預測方面。雖然腫瘤突變負荷、腫瘤新抗原等已經在免疫治療的療效預測中取得了初步進展，但距離精準免疫治療仍有距離。既往我們已經在腫瘤免疫微環境的預后預測方面開展了相關研究，研究成果，相關成果也在世界肺癌大會（WCLC）進行了口頭報告。目前我們將重點探索接受治療的患者中，腫瘤免疫微環境對療效的預測價值。在構建療效預測模型后，有望在未來進一步開展基于療效預測模型的前瞻性臨床試驗，進一步檢測基于腫瘤微環境的免疫治療療效預測效能。