Hpo/MST-Yki/YAP通路對于調控細胞生長和器官大小起著非常重要的作用，YAP2(Yes associated protein2)作為該通路的核心蛋白，參與腫瘤的發生發展。中國科學院生物物理研究所袁增強課題組一直關注與研究YAP2的分子調控機制及其在腫瘤發生發展中的功能。最近，其研究成果分別在Oncogene和Cancer Research發表。
2013年4月1日在Oncogene上在線發表的文章報道了YAP2新的分子調控機制在肝癌細胞增殖及耐藥性中的作用。 YAP2作為原癌蛋白存在多種翻譯后修飾(磷酸化和泛素化等)，調控其轉錄活性與功能。研究揭示了YAP2新的翻譯后修飾——乙酰化和去乙酰化，鑒定 SIRT1作為YAP2的主要去乙酰化酶，增強YAP2與轉錄因子TEAD4的結合，促進其轉錄活性，并且在抗腫瘤藥物(CDDP)處理下使YAP2入核發揮轉錄因子的功能，從而增強肝癌細胞的增殖及對抗腫瘤藥物的抵抗。與之對應的是，肝癌標本中SIRT1的蛋白水平明顯高于正常組織，而且與YAP2的下游靶基因CTGF表達呈明顯正相關。這些結果為揭示肝癌的發生發展機制及肝癌的治療提供了新的依據。
細胞衰老是抑制腫瘤發生的重要機制。袁增強研究組發現YAP2作為原癌蛋白的新功能——抑制衰老。YAP2在復制型衰老的人正常二倍體細胞 IMR90中表達下降。YAP2的干擾直接誘導細胞衰老，這一現象是TEAD和Rb/p16/p53通路依賴的。研究發現，CDK6是主要介導YAP2抑制衰老的下游靶基因，被YAP/TEAD轉錄復合物調控。通過在YAP2干擾的細胞中對CDK6過表達，能夠逆轉YAP2蛋白下調引起的細胞衰老。除了正常細胞，YAP2蛋白的下調也能明顯增強化學藥物誘導的腫瘤細胞的衰老，說明YAP2在腫瘤細胞中也具有抗衰老的功能，揭示了YAP2促進腫瘤發生發展的新機制。這一結果于2013年4月在線發表在Cancer Research上。
上述研究得到科技部及國家自然科學基金委的資助。
圖一. SIRT1通過去乙酰化YAP2增強肝癌細胞增殖和耐藥性
圖二. YAP2通過調控CDK6抑制細胞衰老
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