癢覺中樞環路機制的新發現——臨床慢性癢治療提供新思路

　　4月15日，國際神經科學頂級期刊Neuron（《神經元》，影響因子14.319）在線發表了上海交通大學基礎醫學院徐天樂教授課題組和上海科技大學胡霽研究員課題組合作的研究論文《中腦獎賞中心對癢覺信息的處理》。該論文借助神經環路層面的實驗技術手段和轉基因小鼠模型，深入闡釋了中腦獎賞中心腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）不同類型的神經元在癢覺不同組分的信息處理中的作用，研究結果加深了人們對癢覺中樞環路機制的理解，也為臨床慢性癢的治療提供了新思路。

　　癢覺是一種能夠引起抓撓欲望的不愉快的感覺，大多數皮膚性疾病和一些系統性疾病都伴隨著嚴重的瘙癢癥狀。癢覺產生后除了引起難受厭惡的感覺之外，抓撓后還會產生很舒服的愉悅感，并形成一種越撓越癢-越癢越想撓的循環。然而目前有關癢覺的研究大多集中在外周和脊髓水平，關于癢覺在大腦如何進行信息處理、編碼和加工的研究相對較少。另外，相比分子和細胞水平，在腦區和環路水平的癢覺研究寥寥無幾，而介導癢覺不同體驗組分的神經環路基礎更屬未知。基于此研究現狀，該文率先探討了VTA區不同的細胞類型在癢覺不同組分中的貢獻及其工作機制。

　　研究中，作者首先借助光纖記錄技術和各種轉基因小鼠，發現中腦獎賞中心VTA區內的GABA能神經元和多巴胺能神經元在癢覺發生過程中呈現兩種不同的激活反應。GABA能神經元可被急性癢刺激瞬時激活，與抓撓的啟動幾乎同步，而多巴胺能神經元則只有在抓撓持續一段時間以后才會發生激活。

　　有意思的是，如果通過讓小鼠戴一種自制的脖套（collar），阻止動物抓撓致癢劑注射部位的皮膚，則多巴胺能神經元的激活可被徹底阻斷，而GABA能神經元的激活反而更加明顯。作者接下來通過光遺傳手段操控兩種不同類型的神經元，發現可以對急性癢引起的抓撓行為的發生次數和抓撓間隔產生不同的影響。進一步，通過光遺傳操作和條件性位置厭惡或條件性位置偏好實驗，確證了VTA腦區兩類神經元分別調控癢覺的兩種不同組分，即GABA能神經元介導了致癢劑引起的厭惡感，而多巴胺能神經元則介導了抓撓之后帶來的愉悅感。最后，作者發現VTA神經元在慢性癢動物模型中同樣發揮類似的作用。這些研究結果從新的角度揭示了瘙癢-抓撓-愈癢-愈撓這一循環的神經環路機制，為加深理解癢覺的高位中樞發生原理提供了理論依據和科學支撐，也為臨床上慢性瘙癢癥病人的治療提供了重要的思路線索和理論指導。

　　徐天樂教授課題組長期致力于神經系統中離子通道的功能調控和機理解析研究，近年來逐步拓展到行為的神經環路基礎研究領域，以情感記憶和痛覺癢覺為代表，開展從分子、細胞、突觸和神經環路到整體行為學等多層次的整合生物學研究，取得一系列新成果，在Neuron、Nature Communications、Science Advances、eLife、 Cell Reports、Journal of Neuroscience等國際著名期刊多次發表論文。本項研究是該團隊在神經環路解析方面邁出的重要一步。

　　據悉，腦科學是上海交通大學醫學院的優勢學科之一。近年來醫學院整體布局和推進“腦科學研究計劃”，在上海市高水平地方高校建設計劃的支持下，基礎醫學院正在建設多學科交叉的“腦科學研究中心”。與此同時，在上海市教委支持下建設“腦認知原理解析”創新研究團隊，并爭取到上海巿科委基礎研究重點項目，聚焦感知覺和記憶動態過程的神經環路基礎及其分子和細胞機理。此次由徐天樂教授領銜的該項研究成果，就是在“腦科學研究中心”和“腦認知原理解析”創新研究團隊的框架下，由多個課題組之間密切合作，協同攻關的結果。

　　上海交通大學基礎醫學院徐天樂教授課題組博士研究生蘇鑫裕與上海科技大學iHuman研究所孫文智研究員課題組助理研究員陳明博士為該論文的共同第一作者。徐天樂教授、劉明剛副研究員和胡霽研究員為該論文的共同通訊作者。

　　該研究得到了國家自然科學基金委，上海市《全腦神經聯接圖譜與克隆猴模型計劃》市級科技重大專項，上海腦科學與類腦研究中心/上海市科委基礎研究重點項目，上海市教委“腦認知原理解析”創新團隊項目，上海市浦江人才計劃以及上海科技大學啟動經費等的支持。同時，該研究還得到了美國德克薩斯大學健康醫學中心朱曦教授、上海交通大學醫學院李勇教授、上海科技大學iHuman研究所孫文智研究員等的合作支持。