鹽野義流感新藥取得積極3期臨床結果

　　日本鹽野義制藥公司（Shionogi）近日宣布，治療流感在研新藥S-033188在全球3期臨床試驗中展現了顯著療效。S-033188是世界上首個創新型、針對流感病毒5′帽狀結構(CAP)依賴性內切酶活性的抑制劑。研究結果顯示，與安慰劑相比，其癥狀緩解時間(TTAS)顯著減少(p < 0.0001)，其他重要的次要臨床終點(如病毒滴度減少)也取得了積極結果。

　　大規模流感傳播是一個重大的公共衛生問題，亟需新型流感藥物改善目前的治療方法。在全球范圍內，每年因流感傳播而導致大約300-500萬例嚴重病例，約25萬至50萬人死亡。總體來說，流感并發癥的高危人群為2歲以下的兒童、65歲以上的老年人、孕婦和有特定疾病，包括慢性心臟病、肺病、代謝疾病(如糖尿病)以及免疫力底下的人群。

　　由于流感病毒基因組很小，其所需蛋白質的合成依賴宿主細胞的翻譯系統。因此，流感病毒的信使RNA（mRNA）需要同時具備可供宿主細胞翻譯體系識別的5′帽狀(CAP)結構和3′-poly(A)尾結構。其中，5′帽狀結構是通過流感病毒RNA聚合酶復合體中PA亞基的內切酶活性從宿主細胞前體mRNA的5′端剪切“搶來的”。這種被稱為“CAP－snatching”的方式——奪取宿主mRNA的CAP帽狀結構用于病毒自身mRNA轉錄——是流感病毒轉錄起始所必須的。

　　正因為“CAP-snatching”是流感病毒復制周期中的關鍵環節，又由于宿主細胞中不存在類似的機制和相應的蛋白酶，因此針對“CAP-snatching”內切酶的抑制劑可以選擇性阻斷流感病毒的轉錄過程，同時對宿主細胞不造成影響。于是，這一機理成為潛在的抗流感藥物靶點。

　　鹽野義制藥公司開發的S-033188便是一種“搶5’帽”依賴的核酸內切酶抑制劑，是世界上第一種可抑制流感病毒增殖的在研臨床新藥。該藥物的研制目標是流感患者只需要服用一次就可以在一天以內抑制流感癥狀。

　　CAPSTONE-1研究是一項隨機、雙盲、多中心、平行組、安慰劑對照和主動控制的研究，由1436名甲型或乙型流感患者參與。20至64歲的患者隨機按2：1：2的比例隨機分配，服用單劑40或80毫克的S-033188（根據體重）、安慰劑或75毫克的奧司他韋(oseltamivir) 。12至19歲年齡組的患者按2：1的比例隨機分配，接受單劑S-033188或安慰劑。篩檢時體重小于80公斤的患者接受40毫克的S-033188，而超過80公斤的患者接受80毫克藥物。

　　CAPSTONE-1的頂線研究結果包括：與安慰劑相比，S-033188顯著的降低了TTAS，從而達到了主要研究終點(p < 0.0001)。S-033188和奧司他韋對TTAS的減少相似。病毒滴度在服藥后的第一、第二天和病毒脫落期內，在統計學上顯著降低。S-033188的耐受性良好。S-033188的副作用發生率與安慰劑類似。值得注意的是，與奧司他韋相比，S-033188副作用發生率顯著下降，尤其是惡心發生率得到降低。

　　“我們對S-033188，一種新型的帽依賴核酸內切酶抑制劑感到非常興奮，” Shionogi首席醫療官Tsutae Den Nagata博士說：“這一結果證實了我們之前觀測到的顯著療效和藥物安全性，而且與奧司他韋相比，病毒載量和病毒脫落期的持續時間都減少很快。”

　　根據CAPSTONE-1的試驗結果，Shionogi計劃于今年晚些時候向日本PMDA提交新藥申請（NDA）。Shionogi目前正在進行另一項全球3期臨床試驗(CAPSTONE-2)對流感相關并發癥的高風險人群進行研究，目前患者招募正在進行中。