真菌腦膜炎主要病原體類群繁殖方式研究獲新進展

　　2022年12月24日，中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室王琳淇研究團隊在Nature Communications發表了題為“Regulatory basis for reproductive flexibility in a meningitis-causing fungal pathogen”的文章，在線報道了真菌腦膜炎主要病原體類群特有繁殖方式調控基礎和進化途徑研究中取得的新進展。

　　《人間傳染的病原微生物目錄（征求意見稿）》（2021年版）指出真菌類病原微生物種類已由2006年版本所示59種上升至166種，揭示真菌感染已成為當前威脅我國人民健康安全的關鍵因素之一。基于病原真菌威脅日益嚴重，2022年10月25日，世界衛生組織針對侵襲性真菌病頒布了首份真菌重點病原體清單，隱球菌科病原真菌位列其中。

　　隱球菌科真菌是引起真菌腦膜炎的主要病原體類群，每年導致數十萬人死亡，在我國其感染病死率超過30%。有性繁殖【包括雙性生殖（bisex）和α同性生殖（α unisex）】促進了該病原體類群的感染、毒力進化和耐藥變體的產生。其中，α同性生殖為隱球菌病原體特有繁殖策略，其通過創建遺傳物質和核型多樣化，促進了高毒菌株產生，造成北美嚴重的隱球菌暴發性感染。研究團隊前期工作揭示了驅動隱球菌有性生殖分化的重要信號分子和分子細胞機制，為本研究開展奠定了基礎。

　　本項研究以異新生隱球菌（Cryptococcus deneoformans，研究隱球菌科真菌有性生殖的模式病原體）為研究模型，構建了該病原體中首個轉錄因子基因缺失菌株庫。通過發展系統生物學方法，針對八個有性生殖時空發育性狀建立了定量和半定量的評估策略，揭示了374個隱球菌有性生殖相關的分子調控-表型關聯（圖2A和2B）。借助基因進化年齡分析，發現雙性生殖的分子調控網絡較為古老。在該調控網絡中，鑒定了一個未報道的保守真菌交配途徑（pheromone MAPK pathway）的組分Fmp1（圖2C）。不同于雙性生殖，一個近期進化的調控通路激發與協調了隱球菌α同性生殖周期中的5個連續發育過程。發現了該通路的底層組分Cua1為新穎的紡錘體極體相關蛋白，其大多數功能結構域來自于病毒（圖2D和2E），且Cua1同源蛋白的編碼基因僅在具有α同性生殖能力的隱球菌科真菌中存在。這些研究結果顯示古老和近期進化的調控通路分別控制了隱球菌雙性生殖和α同性生殖過程，提示隱球菌特有繁殖方式—α同性生殖為近期進化事件，該繁殖方式的獲得可能與病毒感染和基因水平轉移有關。

　　本項研究得到了國家重點研發計劃（2021YFC2300400）、國家自然科學基金委面上項目、中國科學院科技創新“交叉與合作團隊”的支持。微生物所王琳淇研究員為本文通訊作者，特別研究助理胡鵬杰博士、博士研究生丁浩和劉慧敏為共同第一作者。微生物所劉曉研究組、西南大學廖國建研究組、北京大學醫學部楊恩策研究組本項工作給予了重要支持。