研究提出甲硫氨酸選擇性脫硫編輯新策略

　　近日，中國科學院上海藥物研究所黃蔚課題組受酶催化獨特的斷鍵模式啟發，發展了光催化甲硫氨酸選擇性脫硫策略。這一策略可精準地對多肽進行編輯，拓展了多肽修飾的化學空間，并促進了硫鎓化學在自由基反應中的應用。

　　S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是輔酶因子，參與SAM依賴型甲基轉移酶和SAM自由基酶等催化的各類反應，介導生命體中各式各樣的化學轉化過程。一般而言，SAM自由基酶通過引發SAM分子中S?C(5′) 鍵的均裂，產生高度活潑的5′-脫氧腺苷自由基和甲硫氨酸，進而驅動后續的化學轉化過程。2010年，美國康奈爾大學Lin課題組發現了非典型的SAM自由基酶——白喉酰胺生物合成酶Dph2。Dph2酶可引發SAM分子中S?C(γ) 鍵的均裂，形成3-氨基-3羧基丙基自由基（ACP?），進而修飾蛋白質翻譯延伸因子EF2的組氨酸殘基。

　　黃蔚課題組長期從事多肽/蛋白藥物相關研究，致力于發展新穎、實用的修飾新方法，助力多肽蛋白質藥物開發。前期研究表明，在萬古霉素中引入硫鎓片段，能夠提高對萬古霉素耐藥菌株的抑菌效果并改善其成藥性。受上述Dph2酶的斷鍵模式啟發，課題組開發了獨特的甲硫氨酸選擇性的脫硫編輯策略，區別于已報道的甲硫氨酸修飾策略。這一策略先選擇性地將甲硫氨酸轉化為硫鎓，隨后通過光催化模式觸發基于硫鎓的分子內自由基取代反應，釋放出ACP類自由基，進而被受體所捕獲得到穩定的修飾產物。該策略具有反應條件溫和、反應效率高、氨基酸兼容性好等優點。

　　研究發現，在光催化劑、NHC-BH3還原劑存在的條件下，通過藍光燈照射，多肽硫鎓可形成目標自由基，隨后與活化烯烴反應形成目標產物。對照實驗顯示，光催化劑、還原劑和光照對反應的發生均至關重要，缺一不可。研究將不同類型的自由基受體以及功能片段組裝到多肽上，顯示出該策略在快速構建多樣性多肽偶聯物方面的潛力。進一步，研究考察含有不同氨基酸類型和長度的多肽，揭示了該策略在氨基酸類型方面良好的兼容性，包括通常在自由基反應中較為敏感的色氨酸、酪氨酸、組氨酸等。同時，該脫硫策略對含有多個甲硫氨酸的多肽也可實現選擇性脫硫編輯，表現出在復雜底物的結構修飾中的潛力。

　　科研人員將該策略應用到多肽的環化中，實現了包含N端-側鏈相連、側鏈-側鏈相連等不同連接類型的環肽產物以及單環肽和雙環肽等多種環肽產物的構建。由于通過脫硫策略形成的產物分子結構是通過碳碳鍵連接，在產物的代謝穩定性方面具有優勢。

　　5月5日，相關研究成果發表在《美國化學會志》（JACS）上。研究工作得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金的支持。