研究解析糖酵解雙重降解抑制通路調控牡蠣溫度適應的新機制

　　近日，中國科學院海洋研究所團隊在后生動物中揭示了一條保守的能量感知級聯調控軸（KAT2/HDACⅡa–PGK–ALDO），闡明了細胞在能量危機下通過“雙重降解抑制”協同鎖定并放大糖酵解產能的分子機制。該成果破譯了潮間帶牡蠣耐熱適應分化的代謝演化基礎，為解析人類肺腺癌惡性增殖機制及靶向干預提供了新視角。

　　糖酵解是生命體系中最古老、最核心的產能途徑之一。當細胞遭遇能量匱乏等逆境脅迫時，代謝酶的翻譯后修飾（PTM）在重塑代謝網絡中發揮關鍵作用。然而，細胞如何在能量危機時協調不同類型的PTM互作、避免關鍵代謝酶被降解并維持持續高效產能，其分子機制研究相對薄弱。固著生活于潮間帶的牡蠣常年經歷劇烈的高溫、干露和低氧等極端脅迫，具備在逆境下主動開啟類似腫瘤“瓦伯格效應”的有氧糖酵解重編程特征，是解析能量感知與代謝演化的理想非典型模式生物。

　　科研團隊以我國南北沿海適應不同溫度生境的近緣牡蠣（福建牡蠣與長牡蠣）為比較模型開展研究。結果發現，在熱脅迫能量匱乏狀態下，乙酰轉移酶KAT2與去乙酰化酶HDACⅡa的動態平衡，促進磷酸甘油酸激酶PGK保守賴氨酸位點（牡蠣K73/人類K75）的乙酰化修飾。該修飾競爭性拮抗泛素化連接，阻斷PGK經由泛素—蛋白酶體途徑的降解，同時增強其與果糖二磷酸醛縮酶ALDO的互作結合。穩定表達的PGK表現出非經典蛋白激酶活性，直接靶向磷酸化ALDO高度保守的Ser272位點。ALDO Ser272磷酸化通過增強與底物FBP結合能力提升催化酶活，并特異性阻斷分子伴侶HSC70的招募識別，抑制了ALDO通過分子伴侶介導的自噬—溶酶體途徑降解。

　　該級聯通路通過乙酰化與磷酸化的Cross-talk，關閉了泛素—蛋白酶體與自噬—溶酶體兩大細胞蛋白質降解系統，使細胞內的關鍵代謝酶實現“雙重穩定與持續激活”，放大了極端條件下的糖酵解產能通量。研究證實，耐熱的福建牡蠣正是通過維持PGK與ALDO的高水平修飾與穩定活化實現高溫損傷下的能量保障，進而介導其高耐熱性。據此，團隊正在解析相關分子靶標的遺傳變異，以期為牡蠣耐熱性遺傳改良提供育種分子模塊。

　　基于潮間帶牡蠣與人類腫瘤在“有氧糖酵解重編程”上的高度相似性，團隊將視野拓展至人類惡性腫瘤。研究證實，這一古老的應激防御軸在人類肺腺癌中被腫瘤細胞惡意“劫持”——腫瘤微環境中的能量匱乏促使KAT2A上調而HDAC5下調，誘發PGK1-K75超乙酰化和ALDOA-S272超磷酸化，將原本用于正常細胞應激修復的代謝引擎鎖定在“常開”狀態，從而支撐腫瘤的惡性增殖與侵襲轉移。臨床隊列和荷瘤小鼠實驗表明，阻斷該信號軸或突變S272位點可抑制肺癌的惡性進展，表明該調控軸能夠作為肺腺癌臨床預后評估的新型生物標志物組合及潛在治療靶點。

　　相關研究成果在線發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家重點研發計劃、中國博士后科學基金等的支持。

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KAT2/HDACⅡa-PGK-ALDO調控軸通過“雙重降解抑制”級聯增強糖酵解機制圖