科學家發現了一種激活抵抗癌癥的免疫細胞的新蛋白

最近，在一項新的研究中，研究人員構建出一種新的蛋白，在實驗室和臨床前動物實驗中發現該蛋白能緊密結合IL-2受體β和γ，激活抵抗癌癥的免疫細胞，并減緩腫瘤生長。這一成就為設計治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的藥物開了新途徑。這種新的蛋白不僅能夠模擬抗癌藥物IL-2的作用之外，還能夠模擬IL-15的作用，因此被稱為Neo-2/15。

IL-2活性在腫瘤免疫過程中起著至關重要的過程，重組IL-2在許多小鼠腫瘤模型中顯示出抗腫瘤活性。利用IL-2治療癌癥被廣泛應用于臨床，尤其是利用高劑量的IL-2治療黑色素瘤和腎細胞癌效果良好。并且發現IL-2的使用劑量越高，抗腫瘤效果越好。但是高劑量的IL-2會引起較強的副作用，比如血管滲漏綜合征（VLS），導致人體器官的內積水，如肺水腫和肝細胞損傷。近年來的研究發現低劑量的IL-2 能誘導調節性T細胞，抑制免疫反應，促進腫瘤逃逸，因此低劑量的IL-2不能被用于治療腫瘤。IL-2在臨床上的應用前景被劑量和毒副問題大大限制。

合適的動物模型有助于更好地了解腫瘤的發病機制、腫瘤與宿主的關系、腫瘤侵襲與轉移的過程和治療措施的有效性。美迪西根據客戶的需求提供各種有效的動物模型，用來檢測藥物的有效性，實驗動物有非人類靈長動物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。

來自美國華盛頓大學和斯坦福大學的研究人員構建出一種新的蛋白，它能夠模擬一種至關重要的稱為IL-2的免疫調節蛋白的作用。他們利用計算機程序設計出的這種蛋白在臨床前動物實驗中具有與天然存在的IL-2相同的激活抗癌T細胞的能力，但不會引發有害的副作用。研究人員表示Neo-2/15非常小而且非常穩定，而且他們是從頭開始設計它，因而了解它的所有部分。并且研究者相信能夠繼續改進此蛋白，讓它變得更加穩定并且具有更強的活性。”

論文共同作者、華盛頓大學蛋白設計研究所生化學家Umut Ulge表示，Neo-2/15具有至少與天然存在的IL-2一樣好或更好的治療特性，但是它是通過計算設計出來的，具有更低的毒性。

IL-2通過與細胞表面上的受體結合而作用于兩種免疫細胞。IL-2對細胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數量和性質。天然存在的IL-2能夠激活攜帶著抗腫瘤活性的β受體和γ受體的免疫細胞（下稱第一種免疫細胞），而這正是患者想要的。然而，天然存在的IL-2會優先地結合另一種類型的除了β受體和γ受體外還攜帶著α受體的免疫細胞（下稱第二種免疫細胞）。第二種免疫細胞會引起災難性的副作用，比如嚴重的毒副作用和免疫抑制。迄今為止，所有批準的IL-2藥物都不幸地優先活化第二種免疫細胞。

然而，這種新蛋白并不優先地結合有害的免疫細胞。這種新的蛋白分子能夠激活抵抗腫瘤的第一種免疫細胞，而不會優先激活導致毒副作用和免疫抑制的第二種免疫細胞。

論文共同通訊作者、華盛頓大學醫學院生物化學教授David Baker博士表示說，這些研究結果表明相比于幾乎任何一種具有已知結構或者結構可被預測的生物分子，從頭開始設計蛋白能夠構建出具有增強的治療特性和更少副作用的生物分子。

為了設計一種不會引起這些副作用的抗癌蛋白，這些研究人員使用了Baker實驗室開發的一種稱為Rosetta的計算機程序。通過使用Rosetta，他們設計的這種蛋白具有結合并激活IL-2受體β和γ但不能結合并激活IL-2受體α的表面，其中IL-2受體α是有害的免疫細胞的一部分。

首先，這些研究人員設計了緊湊型蛋白作為支架，用于將IL-2受體β和γ的兩個結合位點保持在適當的位置。他們隨后優化了最佳支架的氨基酸序列。這種努力導致最終構建出的緊湊型蛋白與天然存在的IL-2完全不同。在實驗室和臨床前動物實驗中，它緊密結合IL-2受體β和γ，激活抵抗癌癥的免疫細胞，并減緩腫瘤生長。由于這種設計的蛋白沒有IL-2受體α的結合位點，因此有效劑量的Neo-2/15不會引起毒副作用。

白介素可謂是腫瘤免疫治療的鼻祖。上世紀70、80年代，白介素2（IL-2）就已經用于晚期惡性黑色素瘤和晚期腎癌的治療。后來又有了一種皮下注射的重組型白介素15用于治療晚期實體瘤的I期臨床試驗數據報道。IL-15可促進自然殺傷細胞以及CD8陽性T細胞的抗癌活性，因此一直以來都是醫學界研究的重點。IL-15具有基本可控的副作用，和初步的抗癌活性。Neo-2/15不僅能夠模擬抗癌藥物IL-2的作用之外，還能夠模擬IL-15的作用，因此具有很大的研究意義及價值。