系統性異質性：一種理解腫瘤異質性的綜合性方法

　　D.C. Wang, X. Wang于2016年8月發表在Semin Cell Dev Biol上的文章：Systems heterogeneity: An integrative way to understand cancer heterogeneity首次闡述了系統性異質性這一概念，為人們理解腫瘤異質性的重要性及復雜性提供更多方向。所謂系統性異質性，是指細胞、組織、器官以及個體之間或內部存在多水平的差異，如基因序列、蛋白表達譜、生物功能、免疫應答、代謝進程、微環境及轉錄調控等；將系統性異質性應用于腫瘤的研究，可幫助研究者從多維的、多組學的角度分析腫瘤異質性的成因，包括基因和蛋白質表達、表觀遺傳學、測序分析、轉錄、蛋白磷酸化修飾、信號通路及其相互作用等。

　　文章最先闡述了表觀遺傳學異質性對腫瘤的影響，指出表觀遺傳可通過與固有遺傳變異以及動態表觀遺傳修飾的相互作用影響腫瘤異質性的形成及發展。DNA甲基化修飾是表觀遺傳的重要內容，通過對腫瘤患者甲基化組學的研究，發現甲基化異質性及其介導的基因沉默可影響腫瘤患者的表型；同時，肺癌患者的表觀遺傳學異質性也對該病的診斷及治療具有重要作用。表觀遺傳學中的DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾、染色質重塑對基因表達、細胞功能產生影響，導致腫瘤異質性的發生。

　　隨后作者解釋了細胞異質性對腫瘤的影響，所謂細胞異質性是指同一組織或不同組織內細胞生物學功能及表型的變化，以及細胞在不同生理狀態下的功能改變，并以特洛細胞為例進行深入說明。 特洛細胞在人體多種器官中廣泛存在，并在疾病狀態下表現出不同的生理功能，特洛細胞可分泌包含特殊遺傳物質、蛋白及信號分子的微囊泡，作用于周邊細胞，影響細胞功能。對特洛細胞的超微3D結構分析及功能研究發現特洛細胞存在結構和功能的異質性，并由此影響某一器官對刺激的應答及表型變化。

　　與此同時，單細胞生物學研究也成為鑒定疾病特異的系統性異質性及生物學標志物的新手段。單 細胞研究對鑒定疾病特殊標志物、單個細胞功能、整體細胞功能以及特定狀態下組織器官內細胞功能圖譜具有重要意義。已有的研究證實單細胞異質性有助于臨床腫瘤診斷標志物及治療靶點的確定，但該方法應用于臨床研究仍有很多局限之處。因此，在后期應使用更加多維的、多層次的以及多種手段交互的方法對單細胞進行深入研究，幫助人們更好的理解單個細胞對于整體生物學功能、疾病表型乃至基因組學影響。

　　腫瘤樣本的蛋白表達及質譜成像分析顯示蛋白組學異質性在腫瘤病理生理學中具有重要作用，不同蛋白的表達、活化、相互作用等加劇腫瘤的復雜性。蛋白質異質性的研究幫助科學家們更好的理解蛋白質之間，蛋白質與藥物之間的相互作用，為臨床用藥的有效性及安全性提供新思路，完善臨床用藥策略。同時，由于多數疾病診斷標志物及藥物治療靶點都是基于蛋白質系統進行篩選的，因此，對具有功能的異質性蛋白需更多關注；有研究顯示，骨橋蛋白、黏蛋白、PI3KCA 結構或功能的改變可影響腫瘤的形成、生長、轉移等。

　　最后作者概括了腫瘤異質性對腫瘤細胞進化及腫瘤轉移的影響，腫瘤內/腫瘤間異質性通常由腫瘤發生過程中基因的不同進化引起，表現為原發瘤、轉移瘤、循環腫瘤細胞、ctDNA等在基因組水平的差異，對腫瘤的治療、用藥、復發及耐藥研究等提出巨大挑戰。利用臨床影像分析腫瘤空間異質性可幫助醫生對腫瘤的診斷、分級及動態應答做出更好的判斷；隨著二代測序的出現，基因組學的診斷標志物在腫瘤的治療中顯示出更多的作用，對研究者來說，從異質性的腫瘤中找出一致的基因標志物顯得尤為重要，這也是腫瘤異質性應用于臨床診斷和治療的一大方向。

　　總的來說，作者從表觀遺傳學、單細胞功能、蛋白質組學及傳統異質性的角度闡述了系統性異質性這一概念，提示研究者們可以基因、蛋白、信號通路、磷酸化、測序等更加多維、多組學的方向研究腫瘤，解釋了異質性在腫瘤研究中的重要作用。