細菌免疫系統中的Cas10如何區分敵軍和友軍

　　當外來異物對我們發起攻擊時，免疫系統中的民兵分子就會火速應戰。不過，在一片混戰之中，這些民兵分子必須很小心，以免對自己的戰友開火。從細菌到人類，各種生物體已經進化出特殊的機制來避免這種混淆。

　　在洛克菲勒大學的一項新研究中，研究人員介紹了一種策略，細菌可以通過這種策略來區分自己的部隊和惡意入侵者，比如病毒。這項發表在《Molecular Cell》上的研究表明，Cas10蛋白通常是無害的，但在面對外來入侵者時就會變成酶“刺客”。

　　這項研究主要關注III型CRISPR系統。據通訊作者洛克菲勒大學的劉詩欣（Shixin Liu）博士介紹，對于其他系統，當靶序列上存在一個突變時，通常會失去免疫力，但對于使用Cas10蛋白的III型系統，即使靶序列上有多個突變，它仍然有效。

　　與其他類型的CRISPR酶相比，Cas10對著相對廣泛的靶點開火；然而，它總是能避免傷害細菌自身的DNA。那么，III型復合物究竟是如何區分敵軍和友軍呢？

　　于是，研究人員設法了解Cas10如何與不同種類的RNA發生相互作用，并利用單分子熒光顯微鏡來分析酶的動力學。他們發現，當Cas10遇到外來者的RNA時，酶的結構呈現出新的形態。此外，當Cas10在各種構象之間循環時，它間歇性地進入活躍狀態，這使得酶具有DNA溶解能力。

　　與此相反，當Cas10遇到自身的RNA時，這種酶則鎖定在非活性位置，阻止了DNA的任何切割。劉博士表示，這些結果解釋了III型系統如何避免自我毀滅的行為。 “我們不希望Cas10隨意切割DNA。它的活動必須受到調控，”他說。“似乎這種酶只有從非活性位置上解鎖時才能發揮作用。”

　　研究人員還發現，當Cas10暴露于突變的外來者RNA時，這種酶只能彎曲成有限數量的活性形狀。隨著Cas10的延展性降低，細菌對入侵者的免疫反應強度也隨之降低。

　　這些研究結果表明，強大的免疫反應取決于Cas10的活動能力：當酶能夠自由伸展時，它會在活躍狀態下保持更長時間，從而有更多時間去降解危險的DNA。劉博士還指出，即使酶的靈活性降低，它也不會完全喪失防御入侵者的能力。

　　“這些結果表明，免疫力并不是二元的（有或無），”他說。“相反，當外源的RNA發生突變時，免疫力的強度也會逐漸變化。”