腫瘤細胞的又一殺手锏：學會TERS

　　6年前，加州大學圣地亞哥分校醫學系教授、Moores癌癥中心的腫瘤免疫學家Maurizio Zanetti在《PNAS》上發表過一篇文章，表明癌細胞能利用應激哺乳動物細胞的未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR），與免疫細胞“社交”，尤其是來源于骨髓的免疫細胞，向它們傳授致瘤性特征。后來，Zanett課題組還發現抑制該信號或該途徑可以阻止前列腺癌患者產生抗藥。

　　UPR是指由于缺氧、氧化應激等因素導致內質網中未折疊或錯誤折疊蛋白增多，應激信號通過內質網（ER）膜傳遞到細胞核中，繼而引起一系列特定的靶基因轉錄和蛋白質翻譯水平下調，以維持細胞正常功能的一種自我保護機制。但是當出現過強或者持久刺激的時候，內質網的功能紊亂得不到修正，造成UPR過載，即啟動細胞凋亡程序，最終可能導致細胞壞死和組織損傷。

　　這篇新文章中，Zanetti和同事們發現癌細胞不僅能影響骨髓細胞，還能通過可遺傳的ER應激（termed transmissible ER stress，TERS）來激活其他感受性強的癌細胞的Wnt信號（Wnt信號通路與多種癌癥的發生有關）。

　　“我們注意到，當使用了營養饑餓、普通化療藥物，如紫杉醇等處理癌細胞，具備TERS的細胞比缺乏TERS的副本細胞活的更好，”本文一作、Zanetti實驗室成員Jeffrey J. Rodvold說。“在每個實例中，都是接收了應激信號后細胞反而活的更好。為什么癌細胞能集體對營養饑餓和治療方法產生抵抗作用？理解腫瘤微環境內細胞獲得適應能力的方式是關鍵。”

　　當獲得TERS的腫瘤細胞被植入小鼠體內后，它們更快地形成了腫瘤。

　　“數據表明，ER應激是細胞內部通訊的機制之一，”Zanetti說。“按道理腫瘤細胞生活的環境是缺乏營養和氧氣的，原則上這種困難的環境應該限制腫瘤生長。但是，通過應激傳遞，腫瘤細胞‘幫助’鄰近的腫瘤細胞應付了這些不利條件，最終突破困境獲得了生存和發展優勢。”

　　這項研究的重要意義還在于，可以解釋之前其他研究小組的一些發現，例如統一遺傳譜系中的單個腫瘤細胞個體，在體內可演繹出不同的功能性行為。換言之，一些細胞收獲了更大的適應能力和更長的生存期，造就了瘤內異質性（intra-tumor heterogeneity），而腫瘤的異質性一直是癌癥治療的主要障礙之一。本篇文章結論表明，癌細胞個體的基因組突變并不是瘤內異質性的唯一來源。

　　Zanetti表示，為了更好地了解腫瘤，尋找有效的治療手段，研究人員和醫生需要考慮腫瘤微環境的細胞動力學變化。