重大進展，曾藝／邵志敏團隊發現乳腺癌治療新靶點

　　乳腺癌是一種異質性疾病，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）更具有多種不清楚的分子亞組，而且目前只有很少的靶向治療選擇。2019年9月3日， 中科院上海生理生化細胞所曾藝//團隊與復旦大學邵志敏團隊等人在Cell Research雜志發表題為“Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinctgroup of breast cancers”的研究論文。該文章發現PROCR可作為生物標志物將TNBC分層為臨床相關亞組，并可為該腫瘤亞型提供新的靶向治療策略。

　　腫瘤干細胞（CSCs）在癌癥的腫瘤生長、治療抵抗、復發和轉移中發揮重要作用。在乳腺癌中，已證明許多標志物可用于分離富集CSC的細胞亞群。包括CD44，CD24和ALDH1活性。然而，它們不是乳腺癌所有亞型的通用CSC標志物，如CD44hi，CD24lo和ALDHhi，富含CSC的亞群在同一乳房內幾乎沒有重疊的事實所示。此外，在ER陰性BC和TNBCs的CD44hiCD24-和CD44hi CD24 +組分中均發現了CSCs。不同乳腺癌亞型之間的差異可能很大，因此指定單個CSC群體可能具有挑戰性。所有乳腺癌。各種亞型的CSC在分子特征上可能是不同的。在某些亞型中，CSC可能與正常的MaSCs具有相似的特征和調節機制。

　　為了研究Procr在腫瘤中的作用，研究人員使用了三種不同的乳腺腫瘤模型：MMTV-Wnt1腫瘤優先從干/祖細胞中誘導并與人類基底樣乳腺癌共享轉錄模式； MMTV-PyVT腫瘤與腔B亞型緊密聚集； K14-Cre； Brca1f / +； p53f / +腫瘤與人BRCA1基底樣腫瘤相關。在所有三種腫瘤模型中，Procr +細胞分布在一小部分（1-8％）的基底細胞和一些基質細胞中。為了研究Procr +細胞是否富含這些腫瘤中的CSC，從腫瘤中分離出Procr +細胞（Lin-，CD24+，CD29hi，Procr +）和Procr-細胞（Lin-，CD24 +，CD29hi，Procr-）并異種移植到脂肪墊中。有限稀釋的接受者移植到FVB受體后，來自MMTV-Wnt1 / FVB腫瘤的Procr +細胞強有力地重建腫瘤，而形成鮮明對比的是，Procr-細胞未能形成腫瘤。

基于ProR表達的TNBC分層靶向治療模型

　　這些結果表明Procr +細胞富集MMTV-Wnt1腫瘤的CSC。值得注意的是，之前的一項研究表明移植MMTV-Wnt1基底和腔細胞的混合物，而不是單獨的MMTV-Wnt1基底細胞（在混合遺傳背景下），可以在移植分析中重建腫瘤。但是，實驗數據表明單獨在FVB背景中的MMTV-Wnt1基底細胞，特別是Procr +基底細胞，可以在移植后有效地產生腫瘤。觀察到的差異可以通過報道影響MMTV-Wnt1腫瘤形成動態的遺傳背景的差異來解釋。使用MMTV-PyVT腫瘤和K14-Cre； Brca1f / +； p53f / +腫瘤進行類似的實驗。分離Procr +和Procr-細胞并異種移植到裸體接受者。有趣的是，它們沒有顯示出可辨別的腫瘤起始能力，表明Procr表達不優先定義這些腫瘤亞型中的CSC。同樣的，異種移植實驗表明Procr +細胞富集小鼠MMTV-Wnt1乳腺腫瘤中的CSC。

　　在這項工作中，研究人員研究了Procr在乳腺腫瘤模型中的功能作用，揭示了Procr表達的生物學意義，發現PROCR可作為生物標志物將TNBC分層為臨床相關亞組，并可為該腫瘤亞型提供新的靶向治療策略。總之，這些數據強化了這樣的觀點，即PROCR的抑制能夠通過直接靶向CSC來抑制PROCR + BC的生長，并證明PROCR抑制性單克隆抗體作為靶向劑抑制該亞組乳腺癌的潛力。