Autophagy:肌萎縮側索硬化癥發病的新機制

　　2014年1月15日，國際生物醫學重要期刊Autophagy《自噬》(影響因子12.04)在線發表了中科院上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院健康科學研究所及上海交通大學醫學院神經病學研究所樂衛東教授研究組的研究論文"MTOR非依賴自噬激活劑海藻糖通過調控體內自噬通量保護肌萎縮側索硬化癥(ALS)模型小鼠的存活"( MTOR-independent, autophagic enhancer trehalose prolongs motor neuron survival and ameliorates the autophagic flux defect in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis)。該研究發現ALS的發生與運動神經元內自噬通量異常密切相關，而MTOR非依賴自噬激活劑海藻糖能夠改善自噬通量，保護運動神經元，顯著延長模型小鼠的生存時間。

　　ALS是最為常見的一種成人運動神經神經元疾病，至今缺乏特異的治療藥物，研究發現運動神經元內蛋白質的異常累積可能在其選擇性退行性變過程中起重要作用。自噬和蛋白酶體是胞內蛋白質降解的兩條主要途徑，其中自噬主要負責降解聚集狀蛋白質。課題組前期研究報道了ALS中自噬水平的異常增高，而其在疾病發生發展過程中的作用及機制尚未闡明。在樂衛東教授的指導下，博士研究生張曉潔和陳晟等利用SOD1-G93A模型小鼠，首次發現并報道了ALS中自噬通量的異常，尤其是自噬小體與溶酶體的結合過程出現障礙。進而發現MTOR非依賴自噬激活劑海藻糖能夠通過促進自噬小體與溶酶體的融合，加速聚集狀蛋白質的降解，從而保護運動神經元的存活，延緩疾病的發生發展。同時，研究發現海藻糖還具有保護線粒體功能，延緩ALS骨骼肌的退化，對抗凋亡發生等多種神經保護作用。

　　該項研究在前期工作的基礎上，國際上首次提出了ALS中自噬通量異常是ALS發病的一個新機制，并將目標集中于自噬小體與溶酶體融合過程，為ALS 的治療新靶點提供了理論依據。進一步研究發現海藻糖對ALS中自噬通量的改善及其在模型小鼠中的神經保護作用，其可能為臨床ALS的治療潛在藥物。此外，研究結果對以胞內蛋白聚集為特征的其他神經退行性疾病如帕金森癥、阿爾茨海默癥的研究提供了積極的借鑒意義。

　　此課題得到了國家自然科學基金，科技部973項目及教育部博士點基金的資助。