“死神”蛋白究竟是如何讓細胞走上不歸路

中國科學院院士施一公團隊解析了BAX線狀/環狀聚合物所共享的基本重復單元結構，解答了“死神”BAX究竟是如何讓細胞走上死亡命運的不歸路。6月27日，相關研究成果發表在《科學》。

BAX多邊形結構。課題組供圖

BCL-2蛋白家族是線粒體介導的細胞凋亡的重要調控者，決定了細胞是活下去，還是走向死亡。其中，“死神”BAX屬于“促凋亡”蛋白。

激活后的BAX有一個共同任務：在線粒體外膜上“打孔”，破壞膜的穩定性。BAX打的孔，不是規則的蛋白通道，而是形狀多樣、大小不一的“傷口”。隨著時間推移，被激活的BAX越來越多，這些“傷口”會變得越來越大。這個打孔過程，被稱為“線粒體外膜通透性增加”。一旦廣泛發生，它會使原本被“封印”在線粒體內部的一些“促凋亡因子”逃出到細胞質，讓細胞走上了不歸路。

研究人員在制備的冷凍樣品中，觀察到了尺寸不一且具有柔性的BAX聚合物，就像手串上的一個個串珠。他們由此推測，BAX聚合物具有相同的基本重復單元，并進一步發現每個基本重復單元里，實際包含了4個BAX原聚體。

“我們使用的是全長的BAX聚合物，而此前科學家解析結構時用的是截短后的版本。”該團隊成員、清華大學博士生張穎說。相當于，之前只看到了二聚體，是因為只拍到了它的“半身照”，而非“全身照”。

此項研究的另一個難點在于——BAX聚合物具有柔性，它太靈活了。這種柔性使得BAX可以不斷調整自己的形態，牢牢地扒在柔軟的線粒體外膜上。研究人員發現，每個基本重復單元，也就是每個“珠子”的兩側，各有一對α9螺旋——相當于每個珠子兩側都分別有一個卡扣，珠子與珠子之間可以通過這個卡扣相互連接，最終搭出線狀、弧狀的BAX“死亡陣型”。而當線狀BAX聚合物首尾相接時，環狀陣型便出現了。

研究人員嘗試把α9螺旋拿掉或“改造”了BAX蛋白后，BAX在執行“死神”職責時多多少少都出現了問題，要么擺不出陣型了，要么沒有辦法打孔了。至此，研究人員不僅揭示了BAX聚合物的基本重復單元長什么樣，確定了線狀、弧狀、環狀的BAX聚合物都采用完全相同的組裝方式，也證明了BAX聚合物的形成在細胞凋亡中的重要作用。

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adv4314