2020年治愈HIV？細數4類最具潛力的HIV療法

　　自二十世紀八十年代初首次被發現以來，HIV研究已經走過了漫長的道路。抗逆轉錄病毒療法被譽為HIV臨床治療的一個重大里程碑，這類藥物已改變了全球數百萬人的生命。但當前的研究目標是在2020年之前找到一種能治愈HIV的方法。

　　十年前，住在柏林的美國年輕男子蒂莫西·雷·布朗接受骨髓移植后成功治愈，成為全世界首例被治愈的艾滋病患者。事實證明，他的骨髓捐獻者體內存在一種罕見的名為CCR5-delta32的基因突變。接受移植后，布朗竟對HIV病毒產生了抵抗力，移植后就不用再接受抗逆轉錄病毒藥物治療了。當時這例病例被報道時，整個醫學界都瘋狂了。但是，我們最終實現了治愈HIV嗎？

　　不幸的是，答案仍然是“not yet”。試圖復制的病例并沒有成功，而骨髓移植的苛刻程序也對HIV陽性患者帶來了高風險。抗逆轉錄病毒藥物的改良以及HIV疫苗的開發仍在繼續推進中，但HIV治愈性療法仍然難以企及。

　　近日，歐洲知名生命科學網站發文指出，目前有一些組織正在積極推進HIV功能性治愈療法的開發。功能性治愈是指讓攜帶HIV的個體無需使用藥物治療而健康的活著，同時不必完全消滅體內的病毒。

　　以下是labiotech列舉的HIV功能性治愈療法的最新進展。

　　最先進的HIV治療方法之一是抑制病毒復制RNA并產生更多拷貝的能力，類似的方法通常用于治療皰疹感染，雖然不能完全清除病毒，但能阻止皰疹的傳播。

　　去年年底，法國生物技術公司Abivax的一項臨床研究顯示，該公司藥物ABX464有望成為一種HIV功能性治愈療法，其關鍵潛力在于可靶向隱藏在細胞內病毒儲存庫中不活躍的HIV病毒。

　　當前的治療方法是通過抑制新病毒的形成抑制循環系統中的病毒載量，并不能觸及病毒儲存庫中的病毒。一旦治療停止，HIV病毒會在10-14天內卷土重來。ABX464是有史以來首個能減少病毒儲存庫的候選藥物。

　　ABX464能與HIV病毒RNA中的特定序列結合，抑制病毒的復制。在IIa期臨床研究中，患者接受抗逆轉錄病毒治療的同時還接受了ABX464治療，數據顯示，接受28天治療后，15例患者中有8例患者病毒儲存庫水平降低25-50%，而僅接受抗逆轉錄病毒藥物治療的患者病毒儲存庫沒有減少。

　　目前，該公司正計劃開展IIb期臨床研究，以確定藥物的長期效果。該研究計劃對約200例患者隨訪6-9個月，找出病毒儲存庫的最大降幅和達到這一效果的服藥時間。Abivax預計ABX464將在2020年上半年進入III期臨床研究。

　　2、Shock & Kill

　　另一種日益流行的HIV療法也是靶向隱藏的HIV病毒庫，這種“shock & kill”或“kick & kill”方法使用了一種潛伏逆轉劑來激活或攻破潛伏的HIV病毒庫，使標準抗逆轉錄病毒療法能殺死這些病毒。

　　2016年，英國大學的報道稱有1例患者采用這種方法治療后所有的HIV蹤跡均消失了。但研究人員警告稱，這些只是初步結果。預計今年晚些時候將有50例患者參加實驗。

　　目前，挪威生物技術公司Bionor正利用一種雙效疫苗測試類似的策略，其中一種疫苗刺激抗體的產生，阻斷HIV復制，另一種則攻擊病毒儲存庫。目前為止，該方法尚未證明其潛力。去年，采用該策略推進最快的一項Ib/IIa期研究顯示，盡管該方法能幫助管理HIV感染，但并沒有減少HIV病毒儲存庫。最近的一項研究表明，目前可用的LRAs只能激活不到5%的HIV病毒儲存庫。

　　3、免疫療法

　　HIV之所以如此危險，是因為它攻擊免疫系統，使個體對感染喪失保護。但如果能增強免疫細胞的功能，結局會不會不一樣？這就是免疫療法背后的道理。

　　去年，牛津和巴塞羅那的研究人員報告稱，在一項臨床研究中，接受免疫療法治療后，15例患者中有5例患者在沒有接受抗逆轉錄病毒藥物治療的情況下，7個月后體內HIV病毒就消失了，這是因為免疫療法能增強免疫系統抵御病毒的能力。

　　在這項研究中，研究人員使用的方法結合了一種藥物來激活隱藏的HIV病毒儲存庫，同時使用一種疫苗觸發了比正常情況下強幾千倍的免疫反應。

　　雖然他們的研究結果表明，免疫療法可有效對抗HIV，但這些結果仍有待確認，以及是什么原因使其中一些患者有反應，而其他患者沒有。

　　一直以來，比爾蓋茨也在大力支持HIV免疫療法的開發，他投資的其中一家公司是Immunocore，該公司已設計出了一種T細胞受體，能尋找并結合HIV，同時指導T細胞殺死HIV感染的細胞，即使HIV水平非常低的情況下。該方法已被證明在人體組織樣本中有作用，下一步是確認是否對HIV攜帶者有效。

　　目前進展最快的免疫療法之一是法國InnaVirVax公司開發的疫苗VAC-3S，該疫苗能刺激產生抗HIV蛋白3S的抗體，使T細胞攻擊病毒。這種方法與其他疫苗完全不同，通過促進免疫功能恢復，使免疫系統更好地識別并消滅病毒。在完成IIa期測試后，InnaVirVax正在測試VAC-3S聯合Finish FIT公司的一種DNA疫苗，雙方預期這種組合有望獲得功能性治愈。

　　4、基因療法

　　據估計，全球約有1%的人對HIV具有天然的免疫，原因是編碼CCR5的基因存在一種基因突變。CCR5是免疫細胞表面的一種蛋白，HIV借助該蛋白進入細胞體內并感染。具有CCR5基因突變的個體缺乏CCR5蛋白的一部分，使得HIV無法與之結合。

　　利用基因治療理論上有可能編輯DNA，引入這種突變來阻止HIV。美國Sangamo Therapeutics公司在這種方法上推進最快，該公司提取患者的免疫細胞，利用鋅指核酸酶編輯DNA，使其具有抗HIV能力。

　　2016年的報告中，該公司稱II期臨床研究中，一個隊列中接受這種基因療法治療的9例患者，有4例能保持無需抗逆轉錄病毒藥物治療且檢測不到HIV，該研究的完整結果預計在今年底公布。

　　未來HIV基因療法可以利用CRISPR來完成，與其他基因編輯工具相比，CRISPR更容易而且更快。在體外研究中，CRISPR已展現出HIV治愈潛力。

　　距離治愈HIV還有多遠？

　　盡管已有幾種方法有望帶來功能性治愈療法，圍繞任何HIV療法的最大關注點是病毒快速突變和產生耐藥的能力，而對于這些新方法而言，還沒有病毒是否能突變或逃避治療的數據。

　　目前為止，這些功能性療法都還未到后期臨床階段。這意味著似乎不可能實現2020治愈HIV的目標。然而，2020年很可能是一個重要的里程碑，因為首批后期臨床研究將在2020年啟動，如果成功，將在未來10年內帶來首個功能性治愈療法。