Cell特輯：癌癥標記物

　　“Cell Press Selections”是由Cell出版社推出的一份推薦文章集合手冊，主要介紹某個生命科學研究領域最新的進展及突出成果。相關特輯內容包括研究論文，評論性文章以及snapshots，涉及了同一領域的方方面面，更為重要的是這些文章由贊助商贊助，可以免費獲取。

　　癌癥生物標記物是指由腫瘤細胞直接產生或由非腫瘤細胞經腫瘤細胞誘導產生的物質。對于腫瘤標志物的檢測可對腫瘤存在、發病過程及預后作出判斷。Cell雜志通過四篇文章介紹了這一研究領域的最新進展，囊括了從基因組到代謝組學，以及細胞表明標記物的多項內容。

　　癌癥預防與治療的一大挑戰就是早期診斷與有效干預，找到某種生理狀態下的細胞，生化或者分子變化將能作為標記，檢測和評估生物進程，比如說當正常細胞轉變為癌變狀態時，生物標記物就能發出關鍵的分子信號，用于診斷，預后以及研發更有效的治療方法。

　　SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer

　　通過開發靶向癌癥特異基因突變的藥物，近年來非小細胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發生了重大的變革。對肺癌活檢組織的體細胞突變常規基因測試正成為提供最佳患者醫療護理的標準。確定特異的突變例如EGFR和ALK為使用FDA批準的靶向治療提供指導，有可能使臨床獲益。發現其他的基因突變也可以引導患者和醫生朝新靶向藥物的臨床試驗做出努力。

　　許多目前還正在開發當中的治療方案主要是靶向激活的受體酪氨酸激酶（PTKs）或相關下游信號通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信號通路。在這篇文章中附列的信號通路圖解匯集了當前NSCLC中的靶向蛋白，所附圖表列出了已獲FDA批準或正在積極開發的靶向治療方案。還有大量的臨床試驗目前正在開展，評估包含特異突變的癌癥最佳特異靶向信號通路（單獨或聯合）。

　　活化EGFR突變位于酪氨酸激酶域，可導致組成性的EGFR信號。EGFR突變激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信號對癌細胞的生長、生存和遷移起至關重要的作用。最常見的激活突變是19號外顯子的框內缺失（in-frame deletion）同突變和858密碼子的一個錯義突變（導致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。帶有EGFR突變的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）高度敏感。當前，EGFR突變的基因型篩查常被用于篩選患有IV期NSCLC、一線治療方案為接受EGFR TKIs治療的患者。目前的研究重點集中在延長反應持續時間，找到有效的途徑靶向在疾病進程中形成的耐藥機制。最常見的耐藥機制就是EGFR T790M突變，存在約50%的耐藥腫瘤中。此外還有一些其他的例如MET擴增，PIK3CA突變以及向SCLC轉化也曾得到描述。

　　The Genetic Basis for Cancer Treatment Decisions

　　目前越來越多的有關癌癥突變研究成果，以及研究發現的，可能靶向的變化了的基因或者途徑，促進了個體癌癥治療的發展。隨著在癌癥遺傳學機制，技術，以及治療方法方面的發展，由推斷式臨床決策，發展到基于機制證據的臨床決策的時機可能已經到來了，雖然在癌癥治療決策中驗證整合基因組學，過于廣泛和復雜，但是現在無論是科學上，還是道德上，我們都迫切需要個體癌癥醫療，尤其是考慮到目前癌癥越來越高的發病率。

　　在2008年，國際癌癥基因組協會在英國倫敦正式成立。該協會計劃開展一項與人類基因組計劃具有同等重要意義的癌癥研究計劃，集世界各國和地區的科學家之力，繪制完整的人類癌癥基因圖譜。

　　按照計劃，國際癌癥基因組協會將對50種癌癥分別展開研究。在每種癌癥研究中，提取500名這一類型癌癥患者的癌細胞，并對其中的基因進行測序，然后將結果與健康細胞基因的編碼作比對，以確定究竟是哪些變異基因真正導致了癌細胞的形成和擴散，哪些變異基因是偶發的。

　　隨著這些年癌癥基因組學的發展，癌癥遺傳學機制，特別是癌癥與DNA變異間清晰的脈絡關系，越來越清晰的呈現在科學家的眼前。而且更為重要的是，隨著近年來基因組測序技術的發展，個人基因組測序服務也成為了可能。

　　Control of Nutrient Stress-Induced Metabolic Reprogramming by PKC in Tumorigenesis

　　癌細胞需要食物來維持生存和生長。它們非常擅長獲取食物，即便是在營養物質匱乏之時。許多的科學家一直試圖通過奪取它們最喜愛的食物——葡萄糖來殺死癌細胞。不幸的是，這種治療方法不僅無法發揮作用，事與愿違，缺乏葡萄糖的腫瘤實際上變得更具侵襲性。

　　斯坦福-伯納姆醫學研究所的研究人員發現一種名為PKCζ的蛋白質導致了這種矛盾現象。研究表明，只要癌細胞正在生成PKCζ，葡萄糖耗竭療法就有可能對抗腫瘤。

　　盡管大多數的癌細胞都喜歡葡萄糖，缺失PKCζ的腫瘤在缺乏這一營養物質的情況下甚至能夠更好地生長。利用人類腫瘤樣品和結腸癌小鼠模型，Moscat和研究小組確定了這種無糖生長矛盾現象的原因：PKCζ缺陷腫瘤能夠重編程它們的代謝，轉而利用另一種營養物質——谷氨酰胺。

　　沒有PKCζ 維持腫瘤對葡萄糖上癮，這些腫瘤啟動了一條新的代謝途徑。這種代謝改變幫助了PKCζ缺陷癌細胞在這樣的條件下存活。

　　KLF6-SV1 Drives Breast Cancer Metastasis and Is Associated with Poor Survival

　　乳腺癌從遺傳的角度講是一種非常復雜的疾病，預測疾病結局以及哪些患者有可能從更為積極的治療中受益仍然是一個挑戰。

　　研究小組發現一個突變基因KLF6-SV1與女性乳腺癌復發及轉移相關。KLF6基因錯誤剪接實際上生成了一種可引起癌細胞擴散或轉移的蛋白。研究人員對存儲在鹿特丹伊拉斯姆斯大學醫學中心一個腫瘤銀行中的，671名乳腺癌患者的腫瘤進行了檢測，發現那些腫瘤高水平表達KLF6-SV1基因變異的患者超過50%可能死亡。由于復發和轉移是乳腺癌的主要死亡原因，這一發現為鑒別乳腺癌風險婦女，開發出靶向性藥物阻斷癌癥轉移提供了新的研究方向。