DeepMind全新基因組“圖譜”繪制90億個人類基因突變的影響

人類基因組很容易讓人迷失——在其30億個“字母”中，只有2%編碼蛋白質，其余部分則難以破譯。9月8日，美國谷歌公司旗下“深層思維”（DeepMind）公司發布了一份由人工智能（AI）生成的“人類基因組圖譜”，旨在為科學家解讀生物密碼導航。

人類基因組中最常見的變異類型之一是單個核苷酸（即“字母”）的改變，這些改變導致了人與人之間的差異，包括疾病風險；某些罕見的單個核苷酸改變甚至會直接致病。

AlphaGenome圖譜利用DeepMind去年發布的AI模型AlphaGenome生成的預測結果，繪制了90億個DNA單核苷酸變異對人類基因組的影響，即所有可能的突變。研究人員表示，該圖譜有助于診斷罕見、病因不明的疾病，并揭示常見疾病和生物學特征背后的生物學機制，甚至可能揭示DNA序列調控基因活性的某些隱性規律。該圖譜可供非商業用途免費使用。

DeepMind的產品經理Dhavi Hariharan表示，自AlphaGenome發布以來，已有約9000名研究人員通過自動化編程接口（API）獲取了該模型的預測結果，但這種方式這需要編寫軟件代碼，這對部分生物學家而言是一種障礙。

為創建AlphaGenome圖譜，DeepMind對人類基因組中每個DNA堿基對可能發生的3種核苷酸變異分別進行了預測計算——這產生了1拍字節的數據量。該圖譜還收錄了在人類基因組中觀察到的超過1億個短片段插入或缺失。據DeepMind介紹，這項工作的靈感源自其AlphaFold數據庫，該數據庫包含超過2億條蛋白質結構預測結果，已被數百萬用戶訪問。

AlphaGenome圖譜針對變異的各種潛在影響提供了數千條預測。但Hariharan表示，API用戶反復提出的需求是簡單易用——能否提供一個單一的評分幫助我判斷是否需要關注某個變異，是否需要進一步深入研究？

因此，AlphaGenome團隊負責人?iga Avsec帶領研究人員開發了一種衡量變異對生物學預測影響的指標，即AlphaGenome變影響（AVI）評分。DeepMind和學術研究人員在一篇預印本論文中報告稱，僅憑這一數值，便能在臨床基因組學數據庫中可靠地區分致病突變與無害變異。AVI評分和圖譜中的其他預測結果幫助美國布羅德研究所的一個團隊，將一個非編碼變異列為一例嚴重癲癇病例的可能病因。

西班牙基因組調控中心的計算生物學家Mafalda Dias和Jonathan Frazer認為，罕見病研究人員通常依賴計算需求較低的模型來解讀此類變異，因為對大多數人而言，將AlphaGenome等模型應用于整個人類基因組范圍是不切實際的。“通過消除這一計算障礙，圖譜應該會成為一項寶貴的資源。”

Avsec對利用該圖譜探索人類基因組中隨處可見的短DNA片段——“基序”感到特別興奮。科學家已知其中一些基序有助于調控信使RNA（mRNA）的合成，mRNA承載著特定蛋白質的合成指令；另一些則能吸引轉錄因子蛋白，從而調控特定基因的表達。但目前人們對這一機制的認識尚不完整。

研究人員以該圖譜的預測結果為指引，在人類基因組中定位了數千個DNA基序，進而推斷出這些基序在不同細胞類型中可能發揮的作用——無論是激活基因、抑制基因，還是改變DNA的可及性，為科學家提供一部可檢索的非編碼DNA“詞典”。

英國埃克塞特大學的統計遺傳學家Gareth Hawkes表示，該圖譜還有助于在龐大的全基因組和健康數據數據庫中，揭示“非編碼”DNA 變異與生物性狀及疾病之間的關聯。Hawkes利用預測結果，在5.4萬名英國生物樣本庫參與者的全基因組數據中，識別并解讀了與數千種蛋白質血清水平相關的罕見非編碼變異。

Avsec強調，由于該圖譜每次僅繪制單個突變對“參考”基因組的影響，因此無法直接捕捉多個變異的綜合效應，但有一些統計方法可以嘗試解釋此類效應。 

英國威康桑格研究所的分子生物學家Ben Lehner認為，該圖譜將非常有用，但不會帶來革命性的突破。“這并非‘AlphaFold時刻’。”他說，“像AlphaGenome這樣的基因組模型的預測性能遠談不上出色，目前還不應僅憑這些模型來作出臨床決策。”他補充道，未來的重點應放在生成實驗數據上，這將有助于基因組模型達到與AlphaFold同樣出色的水平。

德國柏林馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心的生物信息學家Martin Kircher表示，該圖譜無法取代實驗，也不能在疾病診斷方面替代對個案細節的考量。“這是擴大強大模型使用范圍的一種實用且慷慨的方式。”