MolCell：許代超團隊揭示程序性壞死的相分離調控機制

　　該研究報道了新的程序性壞死的死亡檢查點，并揭示了該檢查點以相分離的形式調控程序性壞死的分子機制。

　　中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心許代超團隊在 Molecular Cell 期刊發表了題為：PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis 的研究論文。

　　該研究報道了新的程序性壞死的死亡檢查點，并揭示了該檢查點以相分離的形式調控程序性壞死的分子機制。

　　在這項研究中，研究團隊揭示了PARP5A和RNF146蛋白通過共分相的方式促進了其對活化后的RIPK1-K376位點的聚ADP核糖基化（PARylation）依賴的泛素化修飾（PARdU）阻止了程序性壞死發生的分子機制。

　　該研究發現，如果當RIPK1在TNF-RSC中不能被正常的檢查點所抑制時，比如K376位點沒有被正常的泛素化，這部分RIPK1就會發生激活，通過變構招募接頭蛋白TAX1BP1，從而進一步將有功能的PARP5A和RNF146蛋白復合物招募到激活的RIPK1上并分別通過PARP5A介導的PARylation和RNF146介導的PARdU修飾在激活的RIPK1的K376位點上連接泛素鏈，使其被蛋白酶體降解，進而阻止了程序性壞死的發生。

　　然而和PARP5A同源的蛋白PARP5B在之前的研究中被證明和PARP5A具有完全相同的功能。兩者的氨基酸序列以及結構都十分相似，因此一度被認為在功能上冗余。然而研究人員發現PARP5B并不能像PARP5A一樣調控程序性壞死。進一步的分析發現，PARP5A相比于PARP5B在其N端多了一個功能未知的HPS結構域，而該結構域是典型的無序結構域（IDR）。由于IDR可能驅動蛋白質相分離發揮特定功能，研究人員發現在程序性壞死發生的時候，PARP5A和RNF146可以發生共相分離，且依賴于PARP5A的HPS結構域。如果將HPS結構域人為接到PARP5B蛋白上以后，PARP5B也會發生相分離并調控程序性壞死。最后研究人員證明，PARP5A和RNF146的共分相可以增加其局部濃度，這對于在PARP5A催化的RIPK1 PARylation修飾和隨后RNF146催化的PARdU修飾至關重要。

　　PARP5A和RNF146新型細胞死亡檢查點通過相分離調控程序性壞死的分子機制模式圖

　　總的來說，該研究首次將相分離與RIPK1介導的程序性壞死相聯系，并且從概念上提出了相分離觸發的RIPK1-K376位點的PARdU修飾作為一種替代性的細胞死亡檢查點的重要性。該研究將啟發更多相分離調控細胞死亡通路新機制的發現，從而為基于細胞死亡干預的藥物開發提供新的思路。

　　中國科學院生物與化學交叉研究中心許代超研究員為該文通訊作者，中國科學院生物與化學交叉研究中心博士生侯守巧和蘇州大學張健副教授為論文共同第一作者。中國科學院生物與化學交叉研究中心Yuan Junying教授和劉聰研究員為該工作提供了寶貴的幫助。