NatCommuni|譚澤華／莊懷佳揭示了T細胞活化的重要調控新機制

　　DUSP22是一種雙特異性磷酸酶，通過使激酶Lck失活來抑制T細胞活化。

　　2024年1月15日，中國臺灣國家衛生研究院譚澤華及莊懷佳共同通訊在Nature Communications 發表題為“The phosphatase DUSP22 inhibits UBR2-mediated K63-ubiquitination and activation of Lck downstream of TCR signalling”的研究論文，該研究表明E3泛素連接酶UBR2是T細胞活化過程中Lck的正上游調節因子。DUSP22使UBR2在特定的絲氨酸殘基上去磷酸化，導致泛素介導的UBR2降解。UBR2也被SCF E3泛素連接酶復合物修飾，通過Lys48 連接的多個賴氨酸殘基泛素化。單細胞RNA測序分析和UBR2功能喪失實驗表明，UBR2是促炎細胞因子表達的正調節因子。

　　從機制上，UBR2誘導lys63連接的Lck的Lys99和Lys276殘基泛素化，隨后Lck Tyr394磷酸化和激活，作為TCR信號通路的一部分。由TCR觸發的Lck激活或敲除DUSP22誘導的炎癥表型通過UBR2的基因組缺失而減弱。UBR2-Lck相互作用和Lck lys63連接的泛素化在SLE患者外周血T細胞中被誘導，這證明了UBR2介導的炎癥調節與人類病理的相關性。綜上所述，研究展示了T細胞活化的一個重要調節機制，它可以調節T細胞反應和加重炎癥反應之間的平衡。

　　淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（Lck）是一種Src家族酪氨酸激酶，在T細胞受體 （TCR）信號轉導的傳播中被磷酸化和激活。Lck 激酶活性通過其酪氨酸殘基的磷酸化和去磷酸化通過構象變化進行動態調節。C末端Src激酶（CSK）磷酸化Lck Tyr505導致靜息T細胞中Lck 的閉合和無活性構象。CD45對Lck Tyr505的去磷酸化導致Lck的開放構象，導致Tyr394的反式自磷酸化和隨后的Lck激活。Lck被E3泛素連接酶Cbl的lys48連接泛素化導致Lck3在蛋白酶體中降解。目前尚不清楚Lck激酶活性是否受泛素化調節。

　　JNK通路相關磷酸酶（也稱為DUSP22）屬于雙特異性磷酸酶（DUSP）家族。DUSP可使底物的蘇氨酸/絲氨酸或酪氨酸殘基去磷酸化。T細胞中DUSP22的失調會導致多種人類疾病的發展，包括外周T細胞淋巴瘤、炎癥性腸病、 系統性紅斑狼瘡和強直性脊柱炎（AS）。DUSP22 使黏著斑激酶去磷酸化和失活，從而抑制癌細胞運動和肝癌進展。DUSP22在TCR 信號轉導的關閉階段使酪氨酸激酶Lck在Tyr394位點去磷酸化，導致抑制T細胞介導的免疫反應。相反，DUSP22缺陷的T細胞顯示誘導Th1細胞因子IFN-γ和Th17細胞因子IL-17。因此，DUSP22是一種重要的T細胞活化抑制劑，通過在TCR信號轉導的衰減階段去磷酸化和抑制Lck。

　　在泛素-蛋白酶體途徑中，E3泛素連接酶用Lys48連接的泛素鏈泛素化底物，靶向底物進行蛋白酶體降解。SKP1–CUL1–F-box 蛋白（SCF）E3 泛素連接酶復合物催化靶向26 S蛋白酶體降解的蛋白質泛素化。在SCF復合物中，F-box蛋白是底物識別亞基。SKP1是一種接頭蛋白，對F-box蛋白的結合至關重要。CUL1是SCF復合物的主要結構支架。RBX1（RING-box蛋白1）或RBX2（RING-box 蛋白 2）含有RING結構域，與E2泛素結合酶相互作用，并將泛素從E2轉移到靶蛋白上的賴氨酸殘基。

　　泛素蛋白連接酶E3組分N-Recognin 2（UBR2）是一種RING結構域E3泛素連接酶，是靶向蛋白水解N端規則通路的組成部分。UBR2通過誘導L1-ORF1p的蛋白質泛素化和蛋白酶體降解來限制LINE-1（L1）逆轉錄轉座子的動員。UBR2還誘導裂解的N末端NLRP1B 片段的蛋白質降解，導致炎癥小體激活。此外，UBR2與癌癥進展有關、癌癥惡病質自身免疫性胰腺炎、肌萎縮側索硬化和T細胞慢性淋巴細胞白血病相關。UBR2在免疫細胞中的主要表達提示UBR2在調節免疫細胞功能中的作用；然而，UBR2在淋巴細胞中的作用和功能尚未得到研究。

　　文章模式圖（圖源自Nature Communications ）

　　該研究報道DUSP22使UBR2去磷酸化并阻斷UBR2介導的 Lck K63-泛素化和激活，導致T細胞活化和細胞因子產生減少。研究對UBR2調節Lck激活的結果可能為治療自身免疫性疾病提供治療方法。總之，在TCR信號打開階段，UBR2通過Lck的lys63連接泛素化在Lck激活中發揮刺激作用，導致T細胞活化增強。相反，DUSP22在TCR信號關斷期可以通過通路I間接抑制Lck，也可以通過通路II直接抑制Lck。在通路I中，DUSP22使UBR2去磷酸化，導致SKP1-CUL1-βTrCP復合物誘導的UBR2降解，進而抑制UBR2介導的Lck激活。在通路II中，DUSP22直接使激活的Lck去磷酸化，導致Lck活化的消失。因此，研究對Lck分別被UBR2和DUSP22激活和失活的機制的了解，可能為減少T細胞介導的自身免疫性疾病提供治療策略。