NIBS最新《PNAS》解析人基因組中唯一的NAIP基因

　　2013年8月12日，北京生命科學研究所邵峰博士實驗室在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)雜志發表題為“Human NAIP and mouse NAIP1 recognize bacterial type III secretion needle protein for inflammasome activation”的文章。該文章報道了人基因組中唯一的NAIP基因，以及其在小鼠中的同源基因NAIP1可以識別革蘭氏陰性致病菌三型分泌系統的針狀蛋白進而激活炎癥小體介導的天然免疫反應。

　　炎癥小體(inflammasome)是繼Toll樣受體后，最近幾年剛剛發現的一個主要存在于巨噬細胞中的，用于感受進入細胞質的外源分子的天然免疫信號通路。炎癥小體在感受到來自病原菌的模式信號分子(PAMP)后，通過激活炎癥性caspase-1，進而導致白介素(IL-1b和IL-18)等炎癥因子的成熟和分泌以及一種稱為“pyrotosis”的巨噬細胞炎性壞死的發生，炎癥小體在機體拮抗病原菌感染起著重要作用。炎癥小體由存在于細胞質內的 NOD樣受體分子(NLR)所介導組裝。人的基因組編碼23個NLR，小鼠的基因組編碼34個NLR，但絕大多數NLR的功能仍然未知。

　　邵峰博士實驗室于2011年發表在Nature雜志上的文章首次報道了NLR蛋白的一個亞家族——NAIP家族具有炎癥小體受體的功能，直接識別來自病原菌的不同配體分子。小鼠編碼7個NAIP家族的分子，其中4個(NAIP1，NAIP2，NAIP5和NAIP6)在通常使用的實驗小鼠品系中有表達。該文章證實，NAIP5/6識別細菌的鞭毛素蛋白(flagellin)，NAIP2識別來自病原菌的三型分泌系統基座蛋白。但NAIP1的功能一直未知。

　　他們此次發表在PNAS上的工作發現，形成三型分泌系統通道的針狀蛋白在人和鼠的巨噬細胞中都可以很強地激活炎癥小體。通過大量的遺傳和生化實驗，他們進一步發現人類基因組中唯一的NAIP和小鼠中的NAIP1負責識別進入宿主細胞的針狀蛋白，從而介導炎癥小體的組裝、caspase-1的激活和白介素的分泌。常見革蘭氏陰性致病菌(如志賀氏痢疾桿菌和沙門氏菌)感染的實驗結果表明，通過NAIP家族的NLR分子特異性識別進入胞質內的細菌三型分泌系統針狀蛋白是一個在人源和鼠源巨噬細胞中普遍存在的天然免疫抵御機制。

　　另一方面，他們還發現，小鼠中不同的NAIP在不同類型的細胞中表達的量有所差別。例如，NAIP1在樹突狀細胞中的表達量遠高于巨噬細胞，而NAIP5則相反。與此一致的是，針狀蛋白在樹突狀細胞中引起更強的炎癥小體的激活，而鞭毛素蛋白在巨噬細胞中的反應則更強。他們也發現，來自于不同病原菌的同一類分子的活性有較大差異。例如，痢疾桿菌的針狀蛋白相對于其它病原菌的針狀蛋白激活炎癥小體的活性最強，感染的實驗也證實NAIP1 和人的NAIP分子在痢疾桿菌激活炎癥小體中起著最為關鍵的作用。這些發現進一步提示，不同類型小鼠細胞識別病原菌信號分子的偏好性不同，而不同病原菌被主要識別的分子也有所差異，為理解病原菌感染誘導炎癥反應的分子機制提供了新的思路。

　　這項研究首次揭示了人基因組中唯一的NAIP和小鼠的NAIP1的生物學功能，進一步證實了NAIP家族作為NLR樣受體識別病原菌相應分子的普遍性。本項也研究表明，病原菌三型分泌針狀蛋白是一類在人和鼠中保守的、能激活炎癥反應的病原菌模式分子(PAMP)，對于病原菌疫苗和新型疫苗佐劑的研發有重要啟示作用。