Nature|浙江大學王迪團隊表明GasderminD介導的代謝串擾促進組織修復

早期促再生生態位的建立對組織再生至關重要。GSDMD依賴的焦亡解釋了炎癥細胞因子在各種損害中的釋放。然而，人們對其在組織再生和體內平衡維持中的作用知之甚少。

2024年9月11日，浙江大學王迪團隊在Nature在線發表題為“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”的研究論文，該研究表明Gasdermin D介導的代謝串擾促進組織修復。該研究發現巨噬細胞GSDMD缺乏延遲了組織恢復，對局部炎癥環境或溶解性焦亡過程幾乎沒有影響。過度活化的巨噬細胞的代謝物分泌組分析揭示了GSDMD的非規范代謝物分泌功能。

進一步發現11,12-環氧二碳三烯酸(11,12-EET)是一種生物活性的促愈合的氧脂素，由過度活躍的巨噬細胞以GSDMD依賴的方式分泌。事實上，11,12-EET通過直接補充或刪除其水解酶Ephx2積累加速了肌肉再生。Ephx2水平在衰老肌肉中積累。連續11,12-EET治療可使衰老肌肉恢復活力。在機制上，11,12-EET通過調節FGF液-液相分離來放大FGF-FGFR信號，從而促進肌肉干細胞(MuSCs)的激活和增殖。這些數據描述了巨噬細胞和MuSCs之間GSDMD引導的代謝物串擾控制修復過程，這為損傷或衰老組織的再生提供了新的治療見解。

在后生動物中，再生過程依賴于傷口微環境中各種細胞類型的協調，其中巨噬細胞起著核心作用。在組織再生過程中，巨噬細胞的功能狀態是動態的，與基質和其他免疫成分產生明顯的串擾，從而實現成功的愈合過程。這種復雜的細胞間通訊不僅包括傳統的蛋白質配體-受體對，還包括作為信使在傷口微環境中擴散的小代謝物。盡管巨噬細胞引導的代謝相互作用的重要性已經被提出，但這些代謝信號如何被主動釋放到傷口愈合環境中，以及它們對鄰近細胞的潛在影響，研究較少。

炎癥是一種進化上保守的過程，通過加強對體內平衡的防御，保持組織和器官的功能和結構的完整性，從而保護機體免受有害的損害。作為各種炎癥級聯反應的高潮，GSDMD的裂解形成膜孔，引發焦亡，這允許大量促炎細胞因子的釋放，賦予其在抵御病原體入侵和炎癥疾病中的主要貢獻。除了其在細胞死亡中的典型作用外，已經報道了GSDMD在不同情況下調節細胞內穩態中與焦熱無關的方面，但關于GSDMD的這種非典型功能是否參與組織再生過程知之甚少。盡管有報道稱有一些小的蛋白質通過GSDMD孔分泌，但完整的代謝分泌組及其對生理過程的影響尚未明確。

該研究發現11,12-EET是一種具有代表性的生物活性脂質，在損傷后早期由過度激活的巨噬細胞分泌，它作為組織信使促進MuSC肌肉生成。此外，再生過程中肌肉內代謝物的不同分泌組模式，再次表明代謝相互作用是組織再生過程中的關鍵調節因子。系統分析這些代謝物及其在再生中的功能有助于描述促進傷口愈合的新細胞-細胞串擾。再生能力的急劇喪失通常伴隨著衰老。衰老肌肉中EPHX2的積累導致其11,12-EET的水平減少。該研究表明，失調的肌內代謝物景觀是導致衰老相關修復缺陷的眾多因素之一，這突出了免疫-MuSC代謝物串擾在調節肌肉再生中的多效性有益作用，為改善干細胞治療的臨床結果提供了治療見解。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7