Nature子刊：操控腫瘤靶向性細胞

　　科學家們利用來自患者的干細胞重編程生成了一些T細胞，隨后采用近期開發的一種新策略修飾這些T細胞，使得它們具備了尋找及破壞腫瘤的能力。通過這種方法，他們能夠在實驗室中大量生成與自然T細胞相似的，無限數量的抗癌T細胞。在發表于8月11日《自然生物技術》(Nature Biotechnology)雜志上的一篇新研究論文中，研究人員證實這些遺傳工程細胞能夠有力地消滅淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤。

　　安大略癌癥研究所細胞生物學家Pam Ohashi(未參與該研究)說：“把這兩種技術放到一起真的是一個開創性的突破。能夠生成無數的腫瘤殺傷細胞，這一想法令人感到非常的興奮。”

　　今年早些時候，由紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥專家Michel Sadelain領導的一個研究小組報告稱，I期臨床試驗的結果表明，采用遺傳操縱T細胞進行治療，可迅速消滅急性淋巴細胞白血病患者體內的腫瘤。然而這種免疫療法需要從個體患者自身血液中提取T細胞，并進行加工和再導入，使得整個操作費力，且成本高昂。并且，在HIV感染等許多情況下，患者很少有或甚至沒有自身的T細胞，并不是所有的患者都能從這種治療中受益。

　　現在，Sadelain研究小組利用細胞重編程技術在培養皿中培育出了大量的前體T細胞，通過遺傳修飾這些細胞可以鑒別并消除腫瘤，從而有可能使適用于某些癌癥類型的免疫療法得到更廣泛地應用。

　　Sadelain說：“這是第一個原理證明，證實采用一種定向分化過程，體外生成賦予治療特性的T淋巴細胞是可行的。”

　　Sadelain研究小組從一個健康女性供體的外周血中分離出T細胞，將它們重編程為干細胞。隨后研究人員利用缺陷逆轉錄病毒，將編碼一種抗體 CD19的嵌合抗原受體(CAR)的基因轉移到干細胞中。CD19是由另一種免疫細胞——B細胞表達，在諸如白血病等某些癌癥類型中B細胞可以轉為惡性。 CD19受體使得T細胞能夠追蹤并殺死劣種B細胞。最后，研究人員誘導CAR修飾干細胞重新獲得許多它們原始T細胞的特性，然后將這些細胞增殖1000 倍。

　　Sadelain 說：“通過將CAR技術與iPS技術相結合，我們生成了能夠識別X、Y或Z的T細胞。這種靈活性使得可按照你的要求重新導向它們的特異性。”

　　然而，研究人員生成的確切是哪種細胞仍然是一個問題。“這確實是一個未知的細胞群，”Ohashi說。

　　Sadelain研究小組采用基因表達微陣列比較了遺傳工程前體T細胞和來自這一女性供體的幾種自然T細胞的mRNA表達圖譜。分析結果揭示，遺傳工程細胞更像與一種初期廣譜免疫反應相關的gd T細胞亞型，并非αβ T細胞亞型。αβ T細胞是一種適應性亞型，反應較慢，但在接觸各種抗原后能夠保留記憶。

　　隨后，研究人員在體外小鼠淋巴瘤細胞系中證實這些遺傳操控T細胞裂解了腫瘤。此外，將這些前體T細胞注入到菏瘤小鼠體內，證實產生了一種強有力的抗腫瘤反應，其強度與經修飾表達CD19受體的供體自然gd T細胞相似。“它們的功能與我們收獲自外周血的T細胞一樣，”Sadelain說。

　　賓夕法尼亞大學癌癥研究人員Michael Kalos (未參與該研究)說：“他們證實了你可以操控這些細胞成為某些類型的T細胞。你可以以一種抗原驅動方式大量培養這些細胞……它們具有效應子功能。”

　　Sadelain并非首個利用干細胞得到T細胞的研究團體。去年，日本的兩個研究小組用iPSCs培育出了T細胞，但不同于當前的研究，日本的研究沒有充分比較衍生T細胞和天然T細胞，也沒有生成足夠的T細胞進行體外測試。

　　Sadelain說，在以這些新細胞為基礎的任何治療準備用于臨床試驗之前，還需要開展大量的工作來評估細胞的安全性，更多地了解它們的生物學特性。