Nature：焦亡細胞分泌的氧脂素和代謝物可促進組織修復

　　焦亡（Pyroptosis）是一種溶解性細胞死亡模式，通常由病原體感染或其他危害信號引發。焦亡在限制感染擴散和清除受損細胞方面發揮重要作用，但也與無菌性炎癥疾病和自身免疫疾病有關。焦亡的關鍵步驟包括炎性小體的激活和caspase-1的參與，這會導致細胞膜孔洞形成和細胞裂解，同時促進炎性細胞因子白介素-1β（IL-1β）的成熟和分泌。傳統觀點認為，焦亡是一個組織損傷過程，然而近日比利時根特大學的Kodi S. Ravichandran團隊在Nature發表了題為Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair的研究性論文，發現焦亡細胞也會釋放具有組織修復特性的氧脂素和代謝物，這有望被應用于相關疾病的治療中。

　　為探索焦亡細胞釋放的除IL-1β外的其他因子，研究人員利用炭疽致死毒素（LeTox）誘導骨髓源性巨噬細胞（BMDM）發生焦亡。這種由LeTox誘導的焦亡被稱為“Pyro-1”，它不需要toll樣受體啟動，也不誘導IL-1α和IL-1β的釋放。C57BL/6小鼠的BMDMs對LeTox具有抗性，Nlrp1b轉基因C57BL/6小鼠（Nlrp1b-tg）的BMDMs在LeTox作用下可發生Pyro-1焦亡。將LeTox處理過的C57BL/6 BMDM（活上清液）和Nlrp1b-tg BMDMs（Pyro-1上清液）加入C57BL/6 BMDMs中，并比較BMDMs中的基因表達變化，發現Pyro-1上清液并沒有使BMDMs的炎癥細胞因子表達上調，但與細胞遷移、增殖、免疫反應、組織修復和傷口愈合相關的基因表達出現了上調，脂質代謝基因表達則下調。相比之下，活上清液未能誘導BMDMs中的這些基因發生變化。進一步的實驗表明，Pyro-1上清液誘導的基因特征并不依賴于IL-18。

　　接著，研究人員通過脂質組學分析發現，Pyro-1上清液富含氧脂素，特別是前列腺素E2（PGE2）。在原代小鼠成纖維細胞單層創面模型中，Pyro-1上清液可促進創面愈合。Transwell遷移實驗結果表明，Pyro-1上清液促進了初級成纖維細胞和巨噬細胞的遷移。此外，在人髓樣細胞中，焦亡人單核細胞的上清液同樣增加了成纖維細胞的傷口閉合速度，同時也檢測到了PGE2的釋放。研究發現，PGE2的合成在焦亡過程中被顯著誘導，這一過程依賴于caspase-1的激活和環氧合酶-2（COX-2）的活性。在焦亡后期，PGE2通過氣體皮蛋白D（GSDMD）孔釋放。

　　在體內皮膚傷口修復模型中，在不同時間點皮內給予Pyro-1上清液均可促進傷口愈合，其中在修復的炎癥期效果最為明顯。此外，用COX抑制劑處理的Pyro-1上清液仍然促進了部分傷口的修復反應，這表明除氧脂素外，焦亡細胞分泌的其他代謝物也可促進傷口修復。研究發現，Pyro-1上清液能夠促進免疫細胞募集，使CD301巨噬細胞分泌的、與細胞增殖和皮膚傷口修復有關的IL-27表達增加。在給予抗體阻斷IL-27后，Pyro-1上清液的傷口愈合作用降低，說明Pyro-1上清液可誘導CD301巨噬細胞分泌IL-27以促進傷口愈合。

　　總體而言，本研究揭示了焦亡細胞分泌的氧脂素和代謝物在修復組織損傷和組織再生中的作用，利用細胞焦亡或能有助于促進傷口修復，這一發現有望被應用于相關疾病的治療。