PUS7和假尿嘧啶修飾在多形性膠質母細胞瘤中的促癌機制

　　多形性膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM, 以下簡稱GBM）是成年人原發性腦瘤中最常見也是最惡性的腫瘤。遺憾的是，在目前的治療下(包括手術切除，放射治療和化療)，患者的中位生存期短于16個月，因此目前亟需對此類疾病的發病機制進一步了解，以尋找更有效的治療方案。

　　RNA修飾通過對基因表達的調控在生理發育和疾病中發揮重要作用。近年來隨著m6A去甲基化酶的發現【1】和RNA修飾測序的發展【2,3】，m6A RNA修飾在發育和疾病中的研究進展迅速。我們和其他研究組曾報道了m6A RNA 修飾在GBM腫瘤生長中的重要調控作用【4-7】。除了m6A 之外，假尿嘧啶（pseudouridine）修飾在RNA中也很常見且含量豐富。然而我們對于假尿嘧啶及其修飾酶的功能及其在生理發育和疾病中作用還知之甚少。

　　2021年8月15日，美國加州希望之城 (國際癌癥研究與治療中心) 史艷紅課題組和北京大學伊成器課題組合作在Nature Cancer雜志在線發表了題為Targeting PUS7 suppresses tRNA pseudouridylation and glioblastoma tumorigenesis 的研究成果。課題組利用GBM患者腦瘤來源的腫瘤干細胞（GSC）平臺, 發現PUS7可調節tRNA上的假尿嘧啶修飾，進而通過tRNA介導的具有密碼子傾向性的蛋白翻譯調控來調節GBM中重要的信號通路, 促進腫瘤的生長和發展。

　　希望之城 (國際癌癥研究與治療中心) 史艷紅組的崔琪博士 (staff scientist) 從對GBM病人數據庫的分析中發現PUS7作為負責假尿嘧啶修飾酶之一，在病人中的表達量顯著高于在非腫瘤參與者中的表達量。而且在GBM病人中, PUS7的表達量和病人的生存期中位數呈負相關。PUS7的表達量越高, 病人的生存期中位數越短。研究者進一步證實了PUS7蛋白在GBM腫瘤組織和腫瘤干細胞中的高表達, 預示PUS7在GBM中的重要作用。通過對于PUS7在GSC中的敲低和敲除, 研究者證明了PUS7在體外對GSC的生長和自我更新的必要性, 以及促進GSC來源的腦瘤在小鼠中的生長。

　　接著，研究者采用假尿嘧啶組學測序技術在GSC中把rRNA, tRNA, snRNA和mRNA中的修飾位點進行了鑒定, 并進一步在tRNA中發現了PUS7依賴的修飾位點。研究者發現 一些含有PUS7依賴的假尿嘧啶修飾位點的tRNA能夠調節蛋白的翻譯, 而且這一調控依賴于PUS7的酶活性。

　　基于PUS7在GBM中的重要作用, 研究者對于PUS7的酶活性進行了小分子抑制物的篩選。研究發現, PUS7的小分子抑制物可以在GSC中降低假尿嘧啶的修飾水平, 并且抑制GSC的生長。進一步的小鼠模型研究發現PUS7的小分子抑制物可以抑制腦瘤在小鼠中的生長并且延長小鼠的生存期。

　　這一研究確定了PUS7 作為 GBM 腫瘤發生的重要調節因子, 揭示了它的作用機理, 并發現了PUS7化學抑制劑。這些小分子化合物有希望在將來成為治療腦瘤的有效藥物。

　　參考文獻

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