PloSGenetics：肌肉中的蛋白相互作用或與壽命有關

　　布朗大學的生物學家發現了一連串包括從胰島素到肌肉中蛋白降解的復雜分子事件，這些事件能顯著減少果蠅的壽命。這項發表在11月7日Plos Genetics雜志上的新研究成果，可能適用于不同物種，表明了哺乳動物蛋白激活素是這個過程的主要罪魁禍首。

　　果蠅非常的短命，但是，對所有動物衰老生物學感興趣的科學家們已經開始研究，為什么有些果蠅的壽命比其它果蠅長。他們已經證實，在胰島素和壽命之間有一個直接的聯系，比如他們已經觀察到高產繁殖和長壽之間的一個權衡。一項可能對不同物種之間都會產生影響的最新研究，通過跟蹤一個胰島素信號級聯放大，一直到肌肉組織的蛋白質品質控制和縮短的壽命，將這些發現更緊密地聯系在一起。

　　這項研究由布朗大學的科學家們發表在11月7日的Plos Genetics雜志上，其核心內容是發現了哺乳動物等價物——果蠅的蛋白復合體激活素的新作用。他們發現這種激活素能夠阻止肌肉細胞清除錯誤折疊的蛋白質的自然機制，引起肌肉性能的衰退。布朗大學的科學家們所認為的絕非偶然，阻止這種稱為dawdle的激活素等價物的活性，能夠使果蠅的壽命延長至少 20%，大約10天。

　　使研究者們興奮的不是他們能夠使果蠅多活一到兩個星期，而是他們在果蠅中發現的這些相同基礎性蛋白在進化上是“保守的”，表明它們也在包括人類的哺乳動物中發揮作用。

　　布朗大學生物學教授Marc Tatar的生態和進化生物學實驗室的博士后Hua Bai是這篇論文的第一作者，他說：“我們研究的最終目標是，理解特定的分子信號通路通常是如何控制不同物種的衰老的。目前，這項研究只是在果蠅中，但是我們認為這能延伸到人類衰老生物學中。這種信號在進化上是相當保守的。”

　　從胰島素到肌肉

　　Bai、Tatar和他們的共同作者開始的這項研究，能夠使我們理解，胰島素信號的一個減少會延長果蠅的壽命，因為當胰島素較少時，就會有更多的一種稱為dFOXO的蛋白。他們其中一項工作就是找出哪個與壽命dFOXO蛋白相關基因可能是目標。

　　Bai將他的基因搜索范圍從數百個縮減到僅僅3個基因。他利用干擾RNA來抑制這些基因，發現這樣做會增加果蠅的壽命。抑制dawdle(活化素的果蠅版本)使果蠅的壽命增加了12%到35%。

　　在果蠅中，dawdle已被證實能夠影響神經發育。活化素在人類中的一個作用是，大腦使用它們來刺激女性生殖系統月經周期中的卵泡。

　　但是，當研究者繼續尋找果蠅什么部位的dawdle與壽命相關時，他們的實驗結果發現是肌肉。Dawdle在這個部位干什么?他們的實驗表明，dawdle 抑制稱為Atg8a的基因的活性，這個基因的功能是刺激“自噬”——錯誤折疊蛋白質的清除——的過程。這些錯誤折疊的蛋白質的逐漸積累會使肌肉組織衰弱，類似在腦細胞中錯誤折疊蛋白質的一個逐漸累積被認為能夠引起阿爾茨海默氏病。當研究者抑制dawdle時，更多錯誤折疊的蛋白被從肌纖維中清除。研究者也發現，Atg8a基因在壽命稍微有所延長的果蠅肌肉中發生了過表達。

　　另外，當研究者發現抑制的dawdle也能減少胰島素產生細胞(IPCs)的胰島素分泌時，也發現與它果蠅大腦中其它組織的一個潛在的連接。這最終引起系統性胰島素信號的減少。這完成了一個反饋回路，在這個回路中，減少胰島素信號能使更多的dFOXO抑制dawdle，反過來引起大腦中胰島素分泌的進一步抑制。這個相同的過程通過促進Atg8a基因的表達使肌肉得到更好的維護。

　　具有意義的實驗

　　Bai指出，他們的研究團隊目前還不知道為什么自噬缺乏會引起的肌肉性能衰退，能夠導致壽命的減少。一個可能性是，衰老的果蠅僅僅失去了爭奪食物所必需的流動性。但是，他們的研究團隊還著手一項關于最重要的肌肉組織——心臟——的新研究。他們正在進行實驗來檢測是否這些阻止自噬的一連串事件，能夠影響果蠅的心臟泵。在2004年，Tatar和他的同事Rolf Bodmer將胰島素和dFOXO與果蠅心臟功能聯系在一起。

　　這個研究團隊非常想看到這種機制延伸到人類中，Bai稱，他們也正在對哺乳動物細胞培養中的激活素信號和自噬進行研究。“這可能平移到人類生物學中，如果我們有來自哺乳動物的證據，對未來的藥物作用靶點和藥物設計將會非常有用。”