SCID小鼠在食管癌腫瘤模型建立上的作用

食管癌是由食管鱗狀上皮或腺上皮的異常增生所形成的惡性病變，其發病率居全球第8，死亡率位于第6位，癌癥動物模型不僅有助于理解食管癌的分子發病機制，而且還有助于為疾病制定治療干預措施。常見的食管癌癌癥動物模型有3 大類: 誘發性食管癌模型、移植性食管癌模型和基因工程小鼠模型。移植型模型因其周期短、成本低、個體差異小、成瘤率高、腫瘤生長速度較為一致、易飼養等優點，已成為臨床應用最廣的一種模型。

裸鼠、SCID小鼠、NOD/SCID 小鼠和NSG 小鼠是常見的免疫缺陷動物鼠類，裸鼠是nude 基因突變使得T細胞功能缺失；SCID小鼠由SCID 基因純化使大量獲得性免疫系統的成熟T、B 淋巴細胞破壞；NOD/SCID鼠是在SCID 鼠的基礎上降低NK 細胞活性，減少了巨噬細胞的活化、異常樹突狀細胞的發展和功能，缺乏溶血補體。Kitamura 等在1981 年首次建立食管鱗癌皮下腫瘤組織移植模型，植于裸鼠皮下瘤體組織在組織學上與原發腫瘤相似，但并不能用來研究腫瘤局部浸潤和遠處轉移的發生。在CRO公司排名中靠前的美迪西根據客戶的需求提供各種有效的動物模型，用來檢測藥物的有效性。實驗動物有非人類靈長動物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。目前，美迪西已經建立多個有效動物腫瘤模型，并經過多方驗證和長期實踐考驗。

免疫缺陷型模型是研究免疫缺陷病必不可少的工具，它是將新鮮外科手術腫瘤組織或活檢組織通過皮下或原位種植到免疫缺陷小鼠身上，該模型可以保留患者腫瘤的異質性等特征。然而缺陷是免疫系統缺失，無法再現患者體內腫瘤和免疫系統之間的相互作用及激活免疫系統來抗腫瘤的治療方法。免疫缺陷動物對于藥品、生物制品的安全性評價以及有效藥物的篩選試驗有著特殊的應用價值。

為了克服傳統試驗動物的缺陷，建立了人源化動物模型。用人類細胞或基因替代或置換動物的內源性同類細胞或基因產生的動物稱為人源化動物，以建立更接近人類的生物體系或疾病模型。人源化小鼠模型是將人類基因敲入到動物基因組中，使動物可以分泌人類抗體、可以感染人傳染病病原等。在免疫缺陷的動物中，注射一定數量的人類細胞或干細胞，可以保留患者腫瘤的異質性等特征， 再現患者體內腫瘤和免疫系統之間的相互作用。然而人源化小鼠腫瘤模型操作復雜、動物成活周期短。

1、SCID小鼠在荷人食管癌腫瘤模型上的應用

建立荷人食管癌重癥聯合免疫缺陷(SCID)鼠腫瘤模型，為食管癌的治療提供一種能夠模擬人免疫環境的荷瘤動物模型。方法是密度梯度離心分離健康志愿者外周血淋巴細胞(PBL)，將SICD小鼠15只用簡單隨機法分為實驗組和對照組，實驗組12只，對照組3只。

實驗組每只SCID鼠接受腹腔內注射約2×107個PBL，重建人的免疫系統，次日，每只鼠右后肢皮下注射約5×106個ECA109細胞，接種后觀察腫瘤生長情況，于接種腫瘤細胞后第3、4、5、6周處死小鼠，稱量脾重，制備腫瘤組織切片，檢測鼠血清中IgG水平。

結果發現實驗組SCID鼠成瘤率100%，移植瘤局限性生長，未見轉移灶。實驗組SCID鼠第3、4、5、6周脾重分別為(55.44±4.45)mg、(88.62±2.24) mg、(125.98±2.19)mg、(213.71±2.96) mg，與對照組的(41.87±2.97) mg相比，均增加，差異均具有統計學意義(第3周P＜ 0.05，第4、5、6周均P＜0.01)。實驗組SCID鼠血清IgG含量第3、4、5、6周分別為(122.40±20.73) μg/ml、(149.09±18.90) μg/ml、(161.81 ±6.27) μg/ml、(174.62±17.45)μg/ml，較對照組的(0.20±0.01) μg/ml均增加(均P＜ 0.01)。

因此對SCID小鼠采用腹腔注射人PBL，皮下接種人食管癌ECA109細胞，可成功建立免疫重建荷人食管癌SCID小鼠模型。

2、SCID小鼠在食管癌PDX模型建立上的應用

利用新鮮食管鱗癌組織植于重度聯合免疫缺陷( SCID) 小鼠皮下建立異種移植鼠模型，在雌性裸鼠中傳代，共成瘤率分別為25 /54( 46．3%) 和51 /96( 53．1%)。PDX 保留了原始腫瘤的結構和基質成分，且保留了腫瘤的異質性，為人類EC 研究提供了更高的可靠性。建立動物異種移植腫瘤模型旨在用于迫切需要探索的ESCC 靶向藥物的發現。此外，用于產生患者來源的異種移植模型的原始組織可以在體內連續繁殖。目前，盡管PDX 有優勢，但它們也有其局限性，特別是仍然需要免疫缺陷宿主。

移植性癌癥動物模型可以模擬人體內腫瘤微環境研究食管鱗癌在體內的發生發展過程，多用于研究食管鱗癌生長、轉移等機制，具有廣泛的應用前景。