Science、Nature發布艾滋病研究重大突破

　　來自Weill Cornell醫學院的研究人員開發出了一些新技術，使得研究者第一次觀察到了HIV病毒蛋白在病毒表面的“舞蹈”，其有可能促成了HIV感染人類免疫細胞。他們的研究發現發布在10月8日的《自然》（Nature）以及《科學》（Science）雜志上。

　　兩篇論文的共同作者、Weill Cornell醫學院生理學和生物物理學副教授Scott Blanchard博士說，這一新技術平臺為開發出一種方法來預防HIV感染開辟了新的可能性。

　　“能夠看到HIV的活動，我們可以實時追蹤病毒表面蛋白的行為，從而有望告訴我們阻止HIV與人類細胞融合我們需要了解的信息，如果你能夠阻止HIV病毒進入免疫細胞，那么你就贏了，”Blanchard博士說。

　　“我們在Science論文中展示，我們現在掌握了一種方法來獲得完整HIV病毒顆粒表面上發生的過程的實時圖像，我們現正計劃利用其來篩查一些藥物和抗體的影響。”

　　Blanchard博士說：“我們迫切需要一些解決方案來防止HIV感染，迄今為止，全球有超過7000萬人遭受HIV感染或因此喪命。”

　　利用光來觀看HIV舞蹈

　　這項Science研究是由Blanchard博士、耶魯大學醫學院HIV專家Walther Mothes博士、以及Blanchard的第一個研究生、現為塔夫茨大學醫學院助理教授的James Munro博士共同合作完成。

　　Blanchard博士采用單分子熒光共振能量轉移(smFRET)成像技術研究了病毒顆粒。smFRET成像是一種利用熒光在分子尺度上測量距離的技術。他的研究小組開發出了一些他稱作為“信號標”（beacon）的熒光分子（熒光團），并將這些分子插入到病毒的包膜中。將兩種特異的信號標置于適當的位置，可利用smFRET成像來顯像隨時間推移，當病毒蛋白改變構象時分子的移動。這種方法可測量顯現不同顏色的兩個信號標之間大約十億分之一英寸的距離，并可利用它在發生形狀變化及附著信號標移動之時進行檢測。

　　該研究小組利用這一技術研究了HIV病毒表面蛋白（稱作為包膜蛋白）的運動，這些蛋白是病毒能夠感染攜帶CD4受體蛋白的人類免疫細胞的關鍵。CD4受體蛋白幫助了HIV結合細胞。包膜蛋白是由位置緊靠的三個gp120與gp41蛋白構成的“三聚體”(trimer) ，當存在CD4時這一三聚體會像花一樣開放，暴露出對至關重要的gp41亞基。

　　Blanchard博士說：“在每個HIV病毒顆粒的表面有20-30個這樣的包膜蛋白三聚體，它們可以快速突變，由此逃避典型的免疫反應。這就是為何人類如此難以啟動有效的免疫反應，也是研究人員難以開發出靶向HIV包膜蛋白的疫苗的原因。”研究人員研究了來自兩種不同HIV病毒株的蛋白，其中包含的信號標不會改變病毒顆粒的生物學。

　　隨后他們進行了觀察。

　　他們看到包膜蛋白的形狀不斷地發生變化，它們運動的時間和狀態既相似但又不同。Blanchard博士說：“這解答了第一個大問題：包膜蛋白三聚體是如何被觸動開放的。許多科學家們認為，在偶遇CD4陽性細胞之前這些顆粒保持一種構象。但我們看到當沒有CD4存在時這些蛋白也在舞動――它們一直在改變形狀。”

　　研究人員隨后觀察了當導入合成CD4 時病毒的反應。他們還看到顯示效應的一些抗體發揮作用阻止了gp120開放，這些效應與病毒的細胞感染能力下降有關聯。當他們導入一種正在開發中用于阻止HIV感染的小分子時發生了類似的事情。

　　“這一技術使得我們開始了解了這一生物系統如何運動。到目前為止我們檢測出了包膜蛋白三聚體三種不同的構象。我們現正致力于改良這一技術以獲得生成廣泛有效的治療所需的成像精度，”Blanchard說。

　　在同日發表的Nature論文中，美國國家過敏和傳染病研究所的研究人員利用X射線晶體學捕獲了Science論文中揭示的其中一種構象的三維結構。

　　Blanchard博士說：“我們觀察到在晶體學研究中所采用的抗體讓HIV包膜蛋白停止了舞蹈，迫使這一三聚體進入一種靜止的基態。”

　　“這一原子分辨率的有形圖像顯示了這一預融合機器的樣子，抗體結合的部位，朝著了解HIV的生物學邁出了重要的一步。”