Tessera公布其基因書寫平臺最新數據，高效糾正多種難治性罕見病的基因突變

　　Tessera Therapeutics 是由著名風險投資機構 Flagship 投資的生物技術公司，此前已完成超5億美元融資，其開創了一種稱為“Gene Writing”（基因書寫）的新型基因技術平臺，該技術平臺可以將任何堿基對修改為其他堿基對，也可以刪除或插入小的 DNA 片段，還可以將完整基因大片段寫入基因組。因此，該技術平臺具有了幾乎治愈任何遺傳疾病的潛力，也將為癌癥等其他嚴重疾病帶來挽救生命的藥物，還可以用來開發預防性基因藥物。

　　近日，Tessera 在第 27 屆 ASGCT 年會上展示其技術平臺和多款臨床前項目的進展，其專有的基因書寫（Gene Writing）平臺在臨床前動物試驗中可以高效糾正多種難治性罕見疾病的關鍵致病突變。

　　具體而言，根據官方新聞稿，基因書寫平臺糾正了 α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）疾病小鼠中大約 50% 最常見的突變，首次展示在鐮狀細胞病（SCD）人源化小鼠中對 HBB 位點進行了有效的體內突變重寫。還包括在體內糾正了苯丙酮尿癥和威爾遜病的致病突變，遞送藥物到造血干細胞和 T 細胞的進展，以及通過全基因寫入生產 CAR-T 細胞。

　　這些新數據已經在年會上以四場口頭演講和兩場海報形式展示。今年 4 月底，該公司宣布臨床前項目取得了積極的數據，同時決定裁員 13%-14%（涉及近 50 名員工）。當時，該公司表示，臨床前項目取得積極數據表明公司已經到達了一個新拐點，需要重新平衡資源并優先考慮并擴大臨床開發工作。

　　公布數據后，該公司首席執行官 Michael Severino 指出，我們在基因寫入和遞送平臺上已經取得了重大進展，將會持續推進治療項目進入臨床。

　　基因寫入技術糾正 SCD 關鍵突變，兩次編輯效果可達 44%

　　Tessera 成立于 2018 年，由 Flagship Pioneering 孵化創辦，憑借“基因寫入技術”已經籌集到了 5.8 億美元融資。在完成 3 億美元 C 輪融資時，這家公司在官網詳細更新了公司的技術平臺以及重點研發領域，包括造血干細胞、肝、肺以及 T 細胞。

　　該公司聲稱，基于基因寫入技術可以通過多種方式修改 DNA，且已經布局了三類技術平臺實現基因寫入。這種基因寫入技術依賴于移動遺傳元件（MGE，mobile genetic elements），包括轉座子、噬菌體元件等，這是大自然進化出的一種有效的基因書寫方式，可以高效將 DNA 序列寫入人類基因組中。

　　第一個技術平臺是針對 RNA 的堿基編輯器，可以改變堿基實現短片段序列的插入或者刪除；第二個技術平臺有點類似于先導編輯系統，利用一對先導編輯指導 RNA（pegRNAs）把 DNA 序列插入基因組中；第三個基因寫入平臺是轉座子平臺，通過轉座酶可以將轉座元件無縫整合在靶基因組片段上，整個過程可瞬時完成剪切 DNA 片段。

　　“我們使用 RNA Gene Writers?來寫入或重寫基因組，RNA Gene Writers 由模板和 Gene Writer 蛋白組成，兩者都以 RNA 形式遞送至目標部位改變堿基對、插入、刪除或替換較短的序列，或者整合整個基因，這一過程中不會引入雙鏈斷裂。”

　　其中，體內基因重寫重點關注的一個方向是造血干細胞，該公司開發出了一種針對鐮狀細胞貧血癥的體內編輯療法，這是一種由脂質納米顆粒（LNP）包裹的基因編輯療法，可以直接將基因編輯器遞送到小鼠的骨髓中。Gene Writers? 進入造血干細胞后，可以在體內重寫鐮狀細胞病（SCD）的血紅蛋白 β（HBB）位點。

　　“我們能夠將干細胞輸送到骨髓中的原生環境中，無需化療或有毒處理。一到兩次輸注治療足以糾正患者突變的血紅蛋白基因，具有潛在的治愈作用。”Michael Severino 接受外媒采訪時說。

　　在本次 ASGCT 上，該公司透露，單次注射候選基因編輯療法可以修復鐮狀細胞病小鼠模型中 25% 的受損血紅蛋白基因。兩次注射則將編輯水平提高到 44%，這表明再次注射的潛力以及這種方法有可能進一步增加糾正效果。

　　Michael Severino 表示，基于臨床前的試驗數據，公司將會盡可能繼續提升糾正效果。不過，他并沒有透露公司計劃何時將這款鐮狀細胞貧血癥候選療法推進到臨床試驗中。

　　“體內基因編輯或成更簡單經濟的替代方法”

　　鐮狀細胞貧血癥是血紅蛋白異常引起的一種常見遺傳病，這是全球最常見的單基因遺傳病之一，每年大約有 27.5 萬新生兒患有鐮狀細胞病。

　　異體造血干細胞移植被認為是鐮狀細胞病的根治良方。但是，只有不到 18% 的患者能夠找到匹配的捐贈者，因此骨髓移植無法被大部分患者所用；另一方面，移植造血干細胞后，可能會出現嚴重的排異反應，這往往也會讓治療效果大打折扣。

　　現代生物技術的進步，為治愈鐮狀細胞貧血癥提出了更多思路。研究人員開始將目光轉向基因層面，通過糾正突變基因改寫基因密碼，希望從根本上解決問題。

　　產業界一次性治療鐮狀細胞貧血癥的方式是基因治療過表達和基因編輯治療。其中，慢病毒、AAV 等基因替代治療發展更成熟，進展也更快，已有產品獲批；而“第二代”基因治療即基因編輯治療伴隨著 CRISPR/Cas9 技術的突破開啟了新篇章，2023 年底 FDA 批準首款 CRISPR 基因編輯療法——Casgevy 上市。

　　（來源：American Society of Gene & Cell Therapy）

　　Casgevy 是一款基于 CRISPR 技術的個性化一次性基因編輯療法，使用 CRISPR/Cas9 技術編輯患者自身來源的造血干細胞，然后回輸到患者體內。這一療法可用于治療 12 歲及以上伴有復發性血管閉塞癥狀的鐮狀細胞病患者，定價為 220 萬美元；

　　同期，另一款獲批的產品是藍鳥生物的 Lyfgenia，定價為 310 萬美元。這是一款基于慢病毒載體的細胞基因療法，其將抗鐮狀 β-珠蛋白基因連接到慢病毒載體（lentiviral vector）上，然后將其導入到患者體內分離出的造血干細胞中，再通過體外擴增回輸到患者體內。

　　“這些治療方法是醫學上的里程碑，但是它們昂貴且過程繁瑣。每一種方法都需要采集患者的骨髓細胞，在實驗室中對其進行編輯，且在重新輸注給患者之前需要對患者進行化療。越來越多的科學家認為，直接利用基因編輯工具在體內編輯細胞可能會是治愈這些患者更可行的一種方法。”Michael Severino 說。

　　也有專家指出，如果后續的試驗結果證明這種體內基因編輯方法對人體有效，那么這種方法可能會為上述已經獲批的鐮狀細胞貧血癥療法提供一種更簡單且可能更實惠的替代方案。

　　公開資料顯示，目前已有多家生物技術初創公司處于這一賽道，CRISPR Therapeutics 獲得了比爾和梅琳達·蓋茨基金會的資助，正在開發 Casgevy 的“體內版本”。Beam Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics 和 Prime Medicine 等也在開發鐮狀細胞貧血癥體內項目的早期階段。

　　據外媒披露，還有一些公司正在籌劃開發針對鐮狀細胞貧血癥的體內項目，包括上海堯唐生物（YolTech Therapeutics）和波士頓的 ReNAgade Therapeutics，兩家公司正在分別開發針對鐮狀細胞貧血癥和 β-地中海貧血癥的體內 CRISPR 療法。

　　堯唐生物的首席執行官吳宇軒接受采訪時曾指出，體內基因編輯可能會使價格更低，增加可及性，有望讓更多患者受益。

　　不過，將基因編輯工具直接遞送至骨髓本質上將是一個遞送問題，這是首先需要解決的一個問題。