抗病毒免疫反應中MAVS與TRAF6互作的結構機制

　　9月18日，國際學術期刊The Journal of Biological Chemistry 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組的最新研究成果：Structural Insights into Mitochondrial Antiviral-Signaling Protein (MAVS)?Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Factor 6 (TRAF6) Signaling。該成果揭示了RLR抗病毒信號通路中關鍵蛋白MAVS招募下游E3連接酶TRAF6的結構基礎。

　　RLR抗病毒信號通路在機體抵抗病毒侵染過程中發揮著關鍵作用。在此過程中，模式識別受體RIG-I和MDA5通過識別病毒的dsRNA而被激活，從而結合并促進下游蛋白MAVS在線粒體上形成纖維樣聚集。MAVS進而招募一系列的TRAF家族的E3連接酶，其中包括TRAF6等。這些E3連接酶可進一步激活下游激酶，最終活化轉錄因子IRF3/7以及NF-κB，刺激干擾素產生，發揮抗病毒效應。然而對于信號通路中的關鍵步驟——MAVS與TRAF6之間的相互作用及其識別特征仍不十分清楚。

　　史竹兵，張振等人在研究員周兆才的指導下，發現MAVS保守的T6BM2序列是TRAF6直接相互作用區域。通過解析MAVS T6BM2與TRAF6的晶體結構從原子水平上闡述了兩者相互作用的詳細特征。體外生化試驗驗證了MAVS T6BM2上殘基是TRAF6結合所必需的。進一步細胞水平的研究表明兩者結合對MAVS介導的抗病毒響應起著關鍵作用。有趣的是，研究人員發現MAVS T6BM2上的一個突變體Y460E盡管能結合TRAF6，但在細胞里仍然不能代替野生型的MAVS發揮作用。這可能是由于兩個氨基酸本身性質的差異所造成的。另一方面也說明保守的Y460是MAVS發揮最優活性所不可替代的。這些發現為RLR抗病毒信號通路的研究提供了生化和結構基礎。

　　周兆才研究組主要圍繞STRIPAK超分子復合物，結合腫瘤、感染，以及自身免疫等重大疾病，研究免疫反應細胞信號機制及其病態調控，為臨床診療、藥物研發等提供理論依據與候選策略。部分研究結果已經發表于Nat Immunol (2015), Cancer Cell (2014)、Cell Research (2012)、Structure (2013)。

　　該項工作得到科技部、國家自然科學基金委、上海市科委以及中科院的經費資助；數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心及上海光源BL17U光束線站的大力幫助。