狼瘡性腎炎的治療進展

狼瘡性腎炎的治療進展：

狼瘡性腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）累及腎臟所引起的一種免疫復合物性腎炎，是SLE主要的合并癥和主要的死亡原因。我國為SLE的高發區域，其患病率為70/10萬人。SLE患者的LN發病率，從病理學角度看幾乎達100%，從臨床角度看，伴發蛋白尿和尿沉渣異常者約75%.因此，LN的治療具有重要意義。

1LN的治療原則

SLE目前仍是一種原因未明性疾病，因此LN的治療尚無病因性治療。治療的主要目的在于控制LN的活動，保護腎臟功能，延緩腎組織纖維化的進程。為此，準確地了解、把握LN的活動狀態和腎組織已存在的纖維化狀況甚為重要。腎臟病理檢查對指導LN的治療具有重要意義。腎臟病理上LN活動性指標（AI）有：（1）腎小球細胞增殖性改變；（2）纖維素性壞死和細胞核溶解；（3）細胞性新月體；（4）白金耳現象和玻璃樣血栓；（5）腎小球中性粒細胞浸潤；（6）腎間質單核細胞浸潤。慢性化指標（CI）包括：（1）腎小球硬化；（2）纖維性新月體；（3）腎小管萎縮；（4）腎間質纖維化。LN的治療原則為依據LN腎臟病理類型（WHO分類標準）選擇不同治療方案，并依據AI和CI的程度進行調整。

1.1不同病理類型的LN治療方案選擇

（1）Ⅰ型和Ⅱa型LN無需治療；（2）Ⅱb型LN如伴有蛋白尿、高滴度的抗DNA抗體和補體低下可給予強的松或強的松龍（PSL）每日0.5mg/kg口服，治療主要以控制SLE的腎外癥狀為主。（3）Ⅲ型LN給予PSL每日1mg/kg口服，4～8周后緩慢減量，每日10mg口服維持；可伍用抗血小板藥物。如PSL抵抗和/或依賴，則加用免疫抑制劑。（4）Ⅳ型LN配合環磷酰胺（CTX）沖擊療法給予PSL每日1mg/kg口服。如有急性進行性腎功能低下，可實施甲基強的松龍（mPSL）沖擊療法，并加用抗凝治療（肝素、低分子肝素及華法林）。對于伴發急性腎衰竭、高冷凝球蛋白血癥、高粘綜合征（異常血漿蛋白增多引起血液粘滯度增加、末梢循環障礙，臨床表現主要有易疲勞、出血、視網膜病變及神經病變等）和血栓性血小板減少性紫癜（細小動脈和毛細血管內皮細胞損傷、形成由大量血小板和少許纖維蛋白構成的微小血栓，以血小板減少、微血管病性貧血、神經精神病變和急性腎衰竭為主要臨床表現）患者血漿置換具有一定效果。（5）Ⅴ型LN給予PSL每日0.5mg/kg口服，4～6周后緩慢減量，每日10mg左右口服維持。療效不佳時加用免疫抑制劑，并可試用環孢霉素A治療。此型LN尿蛋白消失緩慢，應注意避免PSL使用過量。對于伴發腎病綜合征者可試用抗凝治療。（6）Ⅵ型一般不使用PSL.有LN以外的SLE活動，可應用免疫抑制劑治療。此型治療以控制蛋白攝入、控制血壓、降低血脂以及保護腎功能為主。可試用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑以及抗凝治療。

1.2依據腎臟病理的AI和CI調整藥物

AI輕、中度且CI輕度的LN患者可選用PSL口服；AI重度而CI中度者易選用CTX沖擊配合PSL口服治療，此時單純PSL口服無效；CI重度而AI輕度者以控制蛋白攝入、控制血壓、降低血脂以及保護腎功能治療為主，AI中度者可加用免疫抑制劑治療。

1.3依據臨床狼瘡活動度選擇治療方案

對于未實施腎臟病理檢查的患者，可依據臨床狼瘡活動指數選擇治療方案。

1.3.1狼瘡活動指數和積分標準

（1）全身表現：發熱、體重，0.5分；（2）皮膚粘膜：蝶形紅斑、盤狀紅斑、全身皮疹、皮膚血管炎、口腔潰瘍，0.5分；（3）皮膚粘膜表現新近出現，1分；（4）關節損害：多關節炎、關節痛，1分；（5）呼吸系統：胸膜炎、狼瘡性肺炎，1分；（6）心包炎，1.5分；（7）腎損害：蛋白尿、血尿、管型尿、血清肌酐增高，0.5分；（8）腎損害新近出現，2分；（9）神經系統：癲癇、腦血管病、器質性腦病、精神異常，2分；（10）血液系統：貧血、白細胞減少、血小板減少，1分；（11）血沉加快：25mm/h以上，1分；（12）低補體血癥：C3、CH50下降，1分；（13）低補體血癥新近出現，1分；（14）抗ds-DNA滴度≥1∶80，1分。每一項有臨床表現之一或以上者計該項積分，若最后總積分為10分以上者計為10分。

1.3.2狼瘡活動判斷標準

（1）無活動：積分0～3分；（2）輕度活動：4～5分；（3）中度活動：6～7分；（4）重度活動：≥8分。

1.3.3治療原則

無活動者無需治療；輕度活動者給予PSL每日0.5～1mg/kg口服，4～8周后緩慢減量，每日10mg口服維持；中、重度活動者給予PSL每日1mg/kg口服基礎上，配合CTX沖擊治療。合并急性進行性腎功能低下者，可實施甲基強的松龍（mPSL）沖擊療法，并加用抗凝治療醫`學教育網搜集整理。

2藥物治療LN的機理

2.1糖皮質激素

糖皮質激素與細胞漿中的糖皮質激素結合進入細胞核后：（1）結合于DNA啟動子上的糖皮質激素反應元件，調控各種細胞因子的表達；（2）與激活蛋白-1（AP-1）結合并抑制其活性；（3）與核因子κB（NFκB）結合而阻礙其功能，并促進核因子抑制因子（IκB）的合成，從而抑制NFκB活性。通過上述機制糖皮質激素：（1）抑制白細胞介素（IL）-1β、2、3、5、6、8和腫瘤壞死因子α（TNFα）、干擾素γ（IFNγ）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、細胞間粘附因子-1（ICAM-1）以及內皮白細胞粘附因子-1（ELAM-1）產生；（2）促進IL-4、10和轉化生長因子β（TGFβ）產生；（3）下調IL-2受體的表達；（4）上調脂皮素-1（Lipocortin-1）表達，抑制磷酯酶A2活性，減少花生四烯酸釋放，減少白三烯、前列腺素和血小板活化因子的合成。因此，糖皮質激素具有抗免疫、抗炎癥的作用，為LN的主體治療。

糖皮質激素的藥效強弱，取決于糖皮質激素受體的結合率和持續時間。大劑量沖擊療法，因提高了糖皮質激素與其受體的結合率和結合持續時間，而增強了療效，但也增加了副作用；隔日口服方法，減少了副作用的同時，也降低了療效。糖皮質激素的主要副作用：感染、醫源性糖尿病、柯興氏綜合征、精神病變、加重消化性潰瘍、高血壓及血栓栓塞性疾病等。

糖皮質激素沖擊療法：每日1gmPSL連續3天后，每日20～40mgPSL口服，間隔1～2周后重復2～3次，然后PSL緩慢減量。糖皮質激素沖擊療法適用于伴發急性腎衰竭或呈急進性腎炎表現的LN患者。而對其他的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者的長期療效尚未確定。

2.2免疫抑制劑

2.2.1環磷酰胺（CTX）

CTX經肝臟代謝生成的4-羥基環磷酰胺和磷酰胺氮芥烷化細胞DNA，干擾DNA的合成和功能，抑制細胞分裂、增殖。CTX可選擇性地殺傷抗原敏感性小淋巴細胞，阻止其轉化為淋巴母細胞，并殺傷骨髓中增殖的前淋巴細胞。CTX對B淋巴細胞作用強于對T淋巴細胞的作用，對Ts細胞作用強于對Tc細胞的作用。

CTX一般配合糖皮質激素使用，而不單獨使用。無論口服（每日2mg/kg）還是靜脈注射（200mg隔日或每周2次）CTX配合糖皮質激素治療LN，與單純糖皮質激素治療相比，LN的緩解率增加，復發率降低。CTX的主要副作用：骨髓和生殖腺抑制、肝臟損傷、消化道癥狀和出血性膀胱炎等。

CTX沖擊療法美國NIH推薦方案：0.5～1g/，每月1次連續6個月后，同劑量每3個月1次，持續2年。我們經多年臨床實踐總結的方案：（1）每日CTX8～12mg/kg連續2d，重癥患者每2周1次，一般患者每月1次，累積總劑量≤150mg/kg；以后每3個月1次，直至LN穩定1年。CTX沖擊療法可明顯提高LN的緩解率，降低復發率，并減少同劑量CTX的副作用。該方案是活動指標明顯而慢性化指標中度的Ⅳ型LN的首選方案，也適用于同樣條件下的Ⅲ、Ⅴ型LN患者。

2.2.2硫唑嘌呤（AZA）和甲氨蝶呤（MTX）

AZA和MTX分別通過干擾嘌呤和葉酸代謝而影響DNA合成，抑制細胞增殖。均為非特異性免疫抑制劑，并具有抗炎作用。適用于糖皮質激素抵抗、依賴和/或CTX不耐受的LN患者。主要副作用：骨髓抑制、間質性肺炎、肝臟損傷和誘發腫瘤等。

用法AZA：每日1～2.5mg/kg或每日50～200mg口服；MTX：每日2～5mg口服或每周25～50mg一次靜脈注射。無論AZA還是MTX持續使用1年以上都易產生耐藥性，一般采用兩藥各自3個月，輪流交替使用。

2.2.3環孢霉素A（CsA）和他克莫司（Tacrolimus，FK506）

CsA和FK506均為特異性細胞免疫抑制劑。兩藥分別與T細胞漿中各自的受體蛋白〔環孢素結合蛋白（Cyclophilin）/FK506結合蛋白（FKBP）〕結合形成藥物-受體蛋白復合物后，抑制Ca2+依賴性絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶—Calcineurim活性，阻斷細胞漿調節蛋白的去磷酸化，抑制T細胞特異性轉錄因子活化及IL-2等細胞因子表達；并增強T細胞TGF-β表達，抑制IL-2對T細胞誘導作用。有報道CsA和FK506對于PSL和CTX療效不佳的Ⅴ型LN具有良好療效，但長期療效尚不明確。CsA：口服劑量每日2.5～5.0mg/kg，但體內過程個體差異明顯，應監測血藥濃度（200～300μg/L）進行個體化給藥。如未具備檢測血藥濃度條件，可每日5mg/kg口服3個月后，每月減量1mg/kg至每日3mg/kg口服維持。長期使用應注意感染、高尿酸血癥及肝、腎損傷等副作用。FK506：口服劑量成人每日150～200μg/kg、兒童每日200～300μg/kg；靜脈注射劑量成人每日25～50μg/kg、兒童每日50～100μg/kg.

2.2.4麥考酚酸酯（MycophenolateMofetil，MMF；驍悉）

MMF通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶，抑制肌苷酸轉變為鳥苷酸而抑制DNA合成，并使細胞內三磷酸鳥苷庫耗竭。驍悉可抑制Tc細胞產生和T、B淋巴細胞增殖，但不影響腸上皮細胞或造血干細胞等增殖迅速的細胞，且沒有肝腎毒性。因此適用于其他免疫抑制劑不耐受的LN患者，能提高LN的緩解率。但長期療效尚不清楚。用法：每日1～2g口服。

2.3抗凝療法

抗凝療法不僅能抑制血栓形成、減少缺血性病變，而且通過抑制凝血酶生成，達到：（1）抑制凝血酶受體活化，減輕NFκB活化，減少IL等細胞因子產生；（2）減少凝血酶上調金屬蛋白酶、下調金屬蛋白酶抑制因子的作用，從而減輕腎組織硬化；（3）減少凝血酶刺激系膜細胞的增殖作用；（4）保護內皮細胞功能。此外，肝素還具有：（1）補充腎小球基底膜陰離子電荷；（2）抑制系膜細胞增生；（3）抑制系膜細胞表達、分泌纖維細胞生長因子和血小板源性生長因子，抑制系膜基質增生；（4）抑制補體活化；（5）抑制中性粒細胞的彈性蛋白酶，抑制活性氧產生；（6）抑制內皮細胞分泌內皮素，促進一氧化氮的分泌，具有降壓作用。因此，對于伴有急性腎衰竭、腎病綜合征以及輕、中度慢性腎衰竭的Ⅲ～Ⅵ型LN患者應實施抗凝治療。用法：肝素80～100mg/d靜脈滴注或低分子肝素10000u/d皮下注射/靜脈滴注2～4周，然后給予個體化的華法林治療。但抗凝療法對LN治療目前缺乏嚴格的對照研究，長期療效尚需觀察。

2.4中西醫結合治療

在西藥治療基礎上結合中醫辨證施治，不僅可提高西藥療效，而且可降低糖皮質激素和免疫抑制劑的副作用并減少其用量。LN急性活動期，在西藥治療的基礎上輔以清熱解毒、滋陰補腎、活血化瘀中藥；輕、中度活動期輔以滋陰降火、活血化瘀之法；病情穩定、糖皮質激素減量期配合中藥益氣滋陰治療。中西醫結合治療LN可明顯提高LN緩解率、減少復發率。但仍應按循征醫學的原則，做進一步深入的研究。

2.5大劑量丙種球蛋白療法

大劑量丙種球蛋白可清除某些SLE的抗原，中和自身抗體，封閉單核網狀內皮系統的Fc受體，調節Th1/Th2細胞平衡和細胞因子分泌。近年應用于LN治療，適用于伴發感染或免疫抑制劑不耐受患者，但應用時間尚短，療效還有待于循征醫學的進一步驗證。目前用法：每日300～400mg/kg靜脈滴注，連續3～5d.

3血液凈化療法LN的血液凈化療法包括：血漿置換（PE）、雙重膜血漿濾過（DEPP）、血漿吸附、淋巴細胞清除和粒細胞清除等。除對伴有急性腎衰竭、高冷球蛋白血癥、高粘綜合征和血栓性血小板減少性紫癜患者PE和DEPP具有一定效果，血漿吸附對伴有高滴度抗DNA抗體的患者有效外，對于一般的LN治療效果不確定。淋巴細胞清除和粒細胞清除對于控制狼瘡活動有效。

4LN治療的展望由于分子生物學對LN發生、發展的研究不斷深入，針對細胞因子作用的一些療法已開始于動物模型進行研究。如：（1）給予IL-4、IL-10等抑制性細胞因子；（2）給與CD4、CD8和CD154等單克隆抗體；（3）給與Fas配體、CD40配體以及可溶性CD16和CTLA4-Ig；（4）植入反義核苷酸抑制目的基因表達的基因治療。而以重新建構SLE患者的免疫系統為目的的骨髓移植和干細胞移植也已開始臨床研究。相信隨著上述研究的不斷深入和新的治療手段的開發，將開辟LN治療的新領域，推動LN治療的發展，根治LN將不只是一個夢想。