生化與細胞所揭示跨核膜復合物的最新研究成果

　　國際學術期刊Cell Research近日以封面文章形式在線發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所周兆才研究組的最新研究成果，報道了跨核膜蛋白質復合物SUN-KASH作為細胞質與細胞核之間分子橋梁在細胞機械力傳遞過程中的結構與功能機制。

　　真核細胞的核膜是介于細胞質與細胞核之間的一種具有選擇性通透作用的基因組容器。核膜對于建立和維持真核細胞的遺傳物質完整性，以及保持細胞正常運轉所需的機械特性都具有根本重要性。核膜最顯著的特征是其由內核膜和外核膜構成的雙層結構。內外核膜之間的夾層，也即核膜內腔的徑向跨度約為30-50納米。內核膜鑲嵌一系列獨特的膜蛋白，其面向核的一側是由核纖層蛋白形成的薄層網狀組織，即核基質。因此，內核膜與細胞核骨架以及核內染色質直接相連。而外核膜則與細胞質骨架以及外周內質網膜相連并共享部分功能特征。因此，內質網膜，內核膜與外核膜代表了同一個膜體系當中的三個獨立的結構與功能區域。

　　跨越核膜的機械力傳遞是一系列包括細胞核定位，染色質重構，以及基因表達調控等重要生物學過程的物理基礎。核膜蛋白的功能變異將改變細胞的機械特性，導致包括心肌病，骨骼肌病，部分脂肪代謝障礙，以及外周性神經疾病等。核膜蛋白可與細胞調控分子，轉錄抑制因子，染色質組成成分，以及染色質修飾蛋白相互租用，參與調節基因表達和細胞分化。此外，病毒能夠通過某些未知的分子機制來顛覆或繞過宿主細胞的核轉運通道，從而達到復制自身的目的。

　　核膜蛋白缺陷與多種人類疾病之間的相互關聯，促使人們重新思考和定義整個核膜的結構以及潛在的生物學功能。人們開始對核膜作為一個機械能與信號轉導平臺進行深入研究，探索其作為細胞質與細胞核之間橋梁紐帶的生物學功能。在這一背景下，科學家發現進化上高度保守的內核膜蛋白SUN和外核膜蛋白KASH 在核膜雙層結構的內腔中相互作用，形成一個跨越核膜而連接細胞質骨架與細胞核骨架的分子鏈條，為一系列細胞過程中提供基礎。本課題合作研究團隊前期的結構研究發現，SUN結構域形成具有三重對稱的類似于“三葉草”形狀的同源三聚體與KASH結構域相互作用(Zhou et al. JBC, 2012)。

　　在本項研究中，周兆才實驗室的汪雯佳、史竹兵和焦石等人對跨核膜復合物SUN-KASH進行了晶體結構分析，并在結構指導下，通過突變研究，從生化、細胞等多個層面對SUN-KASH復合物發揮功能的結構與分子機制進行了闡釋。該項研究建立了SUN-KASH復合物的裝配模型與調控特征，提供了關于核膜雙層結構及其內部分子架構的準確信息，促進了深入認識這一新型的跨越核膜的細胞質與細胞核之間的聯接橋梁。

　　研究亮點主要包括：發現SUN-KASH復合物與單獨SUN結構域具有類似的整體構象，但KASH結構域的結合使SUN結構域中一個關鍵loop發生明顯構象變化，形成分子間β片，從而使SUN-KASH以3:3比例形成異源六聚體;鑒定相互作用界面上對于SUN-KASH復合物組裝的關鍵位點以及 SUN結構域氮端卷曲螺旋結構域對復合物組裝的影響，并揭示生理條件下這些位點對細胞遷移等功能的影響。

　　該研究工作得到國家自然科學基金委、科技部和上海市科委的經費資助。