上海交大Hepatology癌癥研究新發現

　　來自上海交通大學醫學院的研究人員在新研究中證實，肝癌中GADD45G下調促進了Jak-Stat3信號通路激活，并使得癌細胞逃脫了細胞衰老。這一研究發現于11月18日在線發表在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子12.003)上。

　　文章的通訊作者是上海交通大學醫學院的劉永忠(Yongzhong Liu)博士。其主要研究方向包括研究方向腫瘤和間質細胞相互作用的信號轉導和蛋白質基礎，腫瘤免疫耐受機制和調控，以及細胞轉化和惡變的分子機制。曾在 Nature Immunology, Nature Medicine, Transplantation等雜志發表多篇研究論文。

　　生長阻滯和DNA損傷誘導基因(growth arrest and DNA damage 45G, GADD45G)也稱作CR6、DDIT2和GRP17，是Gadd45家族的重要成員，該基因家族是對細胞增殖進行負性調控的應激反應基因家族。 GADD45G可參與DNA損傷修復，在細胞凋亡、細胞生存以及信號轉導等方面發揮重要作用，與腫瘤發生、發展和轉歸的關系亦十分密切。

　　近年來大量的研究證實，GADD45G在淋巴瘤、肺癌、結腸癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓癌、甲狀腺癌以及垂體腺瘤等廣泛的癌癥中表達下調，且其異常表達可能與該基因的異常高甲基化密切相關。但對于GADD45G在肝癌中的生物效應及相關機制卻知之甚少。

　　在這篇文章中，研究人員證實GADD45G在癌基因誘導轉化的小鼠肝臟細胞和人類及小鼠肝癌細胞中普遍下調。異位表達GADD45G可強有力地引起肝癌細胞衰老，并在體內抑制腫瘤生長。

　　此外，研究人員證實GADD45G誘導肝癌細胞衰老不依賴于p53、p16INK4a (p16)retinoblastoma (Rb)。相反，在衰老細胞中他們觀察到Jak2、Tyk2和Stat3激活迅速受到抑制。且表達GADD45G導致的Jak-Stat3激活受損與 Shp2激活相關。他們證實組成性激活Stat3或hTERT以及抑制Shp2f，均可有效地消除GADD45G誘導的衰老。更重要的是，在臨床肝癌樣本中研究人員發現，GADD45G表達與腫瘤細胞中的磷酸化Stat3表達以及疾病進程呈負相關。

　　這些結果表明了，GADD45G是Jak-Stat3信號通路的一個負調控因子，其通過誘導細胞衰老抑制了肝癌。GADD45G表達下降或缺失有可能是腫瘤細胞或癌變前肝細胞繞過細胞衰老的一個重要事件。