上海藥物所等發現新型抗血栓候選藥物58l

　　P2Y12受體拮抗如氯吡格雷自1997年獲批上市以來，一直是抗血小板聚集藥物領域的中流砥柱。相比不可逆P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷而言，可逆性P2Y12受體拮抗劑如替卡格雷有很多優勢，如起效快、出血風險低、停藥后血小板即恢復生理功能等。但是，目前上市的可逆性P2Y12受體拮抗劑均為核苷類似物，在帶來優勢的同時，存在脫靶效應，導致呼吸抑制的嚴重副作用。因此，尋找口服、非核苷類、安全有效、可逆的P2Y12受體拮抗劑依然是臨床的迫切需求。

　　中國科學院上海藥物研究所楊玉社課題組以AZD1283為先導化合物，結合最新結構生物學信息，通過結構優化策略，設計、合成了一系列吡啶并呋喃酮類新化合物，通過深入的構效、構代關系以及成藥性研究，發現了候選化合物58l。58l體外抗血小板聚集活性優于阿斯利康曾進入二期藥物AZD1283 (hPRP IC50 = 2.94μM, AZD1283 IC50 = 3.60μM)。在三氯化鐵誘導的大鼠體內抗血栓活性實驗中，58l抗血栓形成活性優異且有良好的量效關系（ED50 = 27.1mg/kg，陽性對照氯吡格雷ED50 = 7.0mg/kg）。更重要的是58l和氯吡格雷在大鼠斷尾實驗出血時間的ED100分別為：7.58 mg/kg和2.36 mg/kg，說明58l出血風險明顯低于氯吡格雷，安全性更高。

　　氯吡格雷臨床每日劑量75mg/片，對應的平均血栓抑制活性大約60%，比較在此相同抑制活性下的出血時間及出血量，58l明顯比氯吡格雷低，同樣提示它的出血風險明顯低于氯吡格雷，治療窗更大，安全性更高。58l大鼠體內藥代動力學性質優異，同等劑量下Cmax和AUC優于AZD1283。

　　該研究成果于3月7日在線發表于美國化學會藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry。

化合物58l抗血小板聚集活性