何川教授eLife最新表觀遺傳學成果

　　7月2日，國際著名學術期刊《eLife》在線刊登了芝加哥大學何川教授（Chuan He）和俄亥俄州立大學Li Wu帶領的一項研究成果，題為“N6-methyladenosine of HIV-1 RNA regulates viral infection and HIV-1 Gag protein expression”。這項研究結果指出了HIV-1 RNA的m6A修飾在病毒感染和HIV-1蛋白合成過程中所發揮的作用。

　　何川教授主要從事化學生物學、核酸化學和生物學、遺傳學等方面的研究。近年來在甲基化修 飾，尤其是5hmC和m6A等方面獲得了許多重要的發現。迄今已在Nature，Science等國際權威學術期刊發表了150余篇論文。曾榮獲美國癌癥 研究青年科學家獎，凱克基金會醫學研究杰出青年學者獎等多個獎項，并當選為頂級生命醫學研究院HHMI研究員。他的最新研究成果請點擊：何川教授亮點推薦中國學者成果：診癌從血液入手；何川教授全面解讀核酸上的那些修飾；何川教授Nature闡析新型RNA修飾。

　　宿主蛋白質與HIV-1的相互作用可顯著調節病毒復制和發病機理。與HIV-1核酸或病毒蛋白相互作用的宿主蛋白，可增強或抑制細胞中病毒的復制。 最近有研究分析了HIV-1 RNA的二級結構模型及其與病毒蛋白的相互作用，然而，目前還不太清楚宿主蛋白質是否能在轉錄后期修改HIV-1 RNA，這可能影響RNA和宿主或病毒蛋白之間的相互作用，從而影響HIV-1的感染。

　　N 6-methyladenosine (m6A)是在真核生物中最普遍的內部信使RNA(mRNA)修飾，并且在基因表達的轉錄后調控中扮演關鍵角色。這種甲基化是可逆的，可被一個 reader蛋白家族特異性地識別。m 6A修飾廣泛分布于哺乳動物的mRNAs中，富含在終止密碼子的3’ 翻譯區(UTR)，也出現在5 ' UTR和長外顯子區。近40年來人們知道，流感病毒、腺病毒、勞斯氏肉瘤病毒和猴病毒40 的RNAs，是m 6 A甲基化的，然而，m6A修飾對病毒復制的影響尚不清楚。

　　最近的研究顯示， HIV  -1 RNA的m 6A修飾可顯著影響病毒的復制和基因表達。Lichinchi等人報道稱，HIV  -1 mRNA包含多個m 6A修飾，CD4 + T細胞系中的病毒感染，可提高宿主和病毒mRNAs中的m6A水平，從而表明在HIV  -1感染過程中有一種動態的m6A 甲基化調控。相比之下，Kennedy等人只在HIV-1 RNA基因組的3 ' UTR區發現了四個m6A修飾的集群，可增強病毒基因表達。

　　m6A在細胞mRNAs及其他類型的核RNAs中的動態添加、去除和識別，是由三組宿主蛋白協同調控的，包括腺苷酸甲基轉移酶(writers)、 m6A脫甲基酶(erasers)和m 6 A選擇性結合蛋白(readers)。甲基轉移酶復合體是由METTL3、METTL14和WTAP組成的，將m6A修飾添加到核RNAs。RNA脫甲基 酶FTO和AlkBH5可去除RNA的m6A修飾。三個宿主蛋白質，包括YTHDF1、2和3(YTHDF1-3)，已經被確認為哺乳動物細胞中的選擇性m 6A結合蛋白(readers)。這些m 6 A-reader蛋白優先結合甲基化的mRNA，并控制靶mRNA的穩定性和翻譯。

　　人類YTHDF1-3蛋白包含一個保守的YTH RNA結合域，可優先結合含有m 6A的RNAs和與不同RNA蛋白質復合物相關聯的P/Q/N-rich區域。Lichinchi等人最近報道，m 6 A writers的沉默或去除AlkBH5，可分別增加或減少HIV – 1的復制。Kennedy等人表明，HIV  -1 RNA 3 ' UTR區的 m 6A修飾，可通過招募細胞YTHDF蛋白質，而增強病毒基因的表達。然而，這兩項研究都沒有檢測HIV  -1 RNA的m 6A修飾及其對初級CD4 + t細胞中HIV  -1復制有什么影響，也沒有系統分析m 6A writers、erasers和readers在HIV  -1復制中的作用。

　　在這項研究中，研究人員表明，HIV  -1 RNA包含多個m 6 A修飾，富含在5’和3’ UTRs以及幾個編碼基因中。研究人員在HIV-1感染的細胞中，定位了YTHDF蛋白質結合的HIV-1 RNA中的特異位點。研究人員發現， YTHDF蛋白在靶細胞中的超表達，可顯著抑制HIV  -1感染，而敲除初級CD4 + t細胞中的這些蛋白，可增強HIV  -1感染。

　　此外，m 6 A writers或erasers的敲除，可減少或增加HIV  -1 Gag合成，以及病毒生產細胞中的病毒粒子釋放。這些研究結果指出了m 6 A reader、writer和eraser通過HIV-1 RNA的m6A修飾，在調節HIV-1 基因表達和病毒感染過程中發揮的重要功能。