打破瓶頸！Science重磅發布：攻克“實體瘤”治療難題性新方法

　　10月12日，美國哥倫比亞大學Tal Danino團隊在國際知名期刊《Science》發表題為“Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting”的研究論文，提出益生菌引導的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞靶向實體腫瘤。研究者開發了一種益生菌引導的CAR-T細胞（ProCAR）平臺，用工程益生菌特異性定植在腫瘤內，并釋放合成抗原來標記腫瘤組織，為CAR-T細胞識別并殺傷腫瘤提供了“精準制導”，從而幫助克服CAR-T細胞療法用于實體瘤治療的瓶頸。該方法在小鼠模型中展現出良好的治療效果，具有臨床轉化潛力。

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7034

　　在實體瘤上繪制靶標

　　多年來，研究人員已經成功地使用嵌合抗原受體（CAR）T細胞靶向血細胞上發現的特定抗原，以治愈白血病和淋巴瘤患者。但實體瘤，如乳腺癌和結腸癌，已被證明更難找到。

　　實體瘤含有在其表面顯示不同抗原的細胞混合物  -通常與體內的健康細胞共享。因此，確定一致且安全的靶點阻礙了大多數CAR-T細胞療法在第一階段開發實體瘤的成功。

　　程序化細菌充當信標，引導工程T細胞破壞實體瘤中的癌細胞。

　　Danino的實驗室基本上創造了一種攻擊通用抗原的通用CAR-T細胞，方法是對腫瘤尋找細菌進行編程，用CAR-T細胞可以識別的合成標記物繪制實體腫瘤。

　　研究人員預計，隨著進一步的改進，該平臺將能夠治療任何實體瘤類型，而無需識別特定的腫瘤抗原，從而繞過為每種癌癥類型和每個患者生成定制CAR-T細胞產品的需要。

　　工程“活體藥物”

　　嵌合抗原受體（CAR）-T細胞等腫瘤抗原靶向療法面臨的一個主要挑戰是鑒定在異質實體瘤上特異性和均勻表達的合適靶點。相比之下，某些種類的細菌選擇性地定植于免疫特權腫瘤核心，并且可以被設計為抗原非依賴性平臺進行治療遞送。

　　本文，研究人員設計開發了一種益生菌引導的CAR-T細胞（ProCARs）平臺，在該平臺中，腫瘤定殖的益生菌釋放合成靶標，標記腫瘤組織以進行CAR介導的原位溶解。該系統證明了CAR-T細胞活化和抗原不加區分的細胞溶解，在人類和小鼠癌癥的多種異種移植和同基因模型中是安全有效的。他們進一步設計多功能益生菌，共同釋放趨化因子，以增強CAR-T細胞募集和治療反應。

　　這種益生菌引導的CAR-T細胞（ProCARs）平臺是科學家首次不僅成功地將工程益生菌與CAR-T細胞相結合，而且還證明了CAR對腫瘤內直接產生的合成抗原有反應的第一個證據。

　　CAR-T細胞攻擊乳腺癌細胞的顯微鏡圖像。

　　安全有效的平臺

　　該平臺已被證明在免疫功能低下和免疫健康小鼠的多種人類和小鼠癌癥模型中是安全有效的。事實上，該研究表明，人類T細胞尤其受益于腫瘤內免疫刺激細菌的存在，因此它們的腫瘤殺傷功能進一步增強。

　　“總體而言，我們的ProCARs平臺代表了提高CAR-T細胞療法在實體瘤中有效性的新策略，”Danino說，“雖然我們仍處于研究階段，但它可以為癌癥治療開辟新的途徑。

　　該團隊之前已經開發出將免疫治療有效載荷一起傳遞的細菌。研究人員正在繼續完善他們的工作，并希望開始臨床試驗，以全面評估該平臺在人類患者中的安全性和有效性。（轉化醫學網360zhyx.com）