氟伏沙明聯合哌甲酯緩釋劑型治療難治性強迫癥

　　強迫癥（OCD）是臨床常見的致殘性精神障礙，對患者造成了嚴重的主觀痛苦及功能損害。即便接受了最佳的循證學治療，仍有大約30%的強迫癥患者無法獲得具有臨床意義的改善，很多治療有效的患者也存在明顯的殘留癥狀。這一群體需要更多的有效且耐受性良好的治療方案。

　　目前，強迫癥的一線治療藥物（SSRI類抗抑郁藥及氯米帕明）主要針對5-HT能系統；越來越多的證據顯示，多巴胺能紊亂也可能參與了強迫癥的疾病進程。哌甲酯緩釋劑型（MPH-ER）是一種多巴胺再攝取抑制劑，廣泛應用于注意缺陷多動障礙（ADHD）的治療。初步證據顯示，MPH-ER有望為難治性強迫癥患者帶來獲益，但尚缺乏針對中重度強迫癥患者開展的對照研究證據。

　　研究簡介

　　在這一背景下，廣東省人民醫院鄭會蓉等開展了一項隨機雙盲安慰劑對照研究，旨在探討在氟伏沙明基礎上聯用MPH-ER增效治療難治性強迫癥的療效及安全性。本項研究于2018年12月27日在線發表于European Neuropsychopharmacology（影響因子 4.129）。

　　2013年10月至2016年12月間，研究團隊對248名個體進行了篩查。入組標準包括明確診斷為強迫癥、已使用氟伏沙明穩定治療≥8周、既往至少一種SSRI足量治療失敗、耶魯-布朗強迫量表（Y-BOCS）總分≥20等。排除標準包括既往使用過哌甲酯，被診斷為精神病性障礙，過去6個月內存在ADHD、孤獨癥、物質濫用或依賴，曾罹患癲癇或其他重大神經系統疾病等。共病單相抑郁癥、焦慮障礙、抓痕障礙、囤積障礙及抽動障礙者也允許入組。

　　受試者被隨機分入MPH-ER組（氟伏沙明+MPH-ER）或安慰劑組（氟伏沙明+安慰劑），治療8周。其中，兩組氟伏沙明劑量均為250mg/d；MPH-ER前4周劑量為18mg/d，后4周劑量為36mg/d。研究者每2周使用Y-BOCS、17項漢密爾頓抑郁量表（HDRS）、漢密爾頓焦慮量表（HARS）對兩組受試者的精神癥狀進行評估，同時關注了治療的安全性及不良反應情況。

　　研究主要轉歸指標為Y-BOCS總分變化及治療有效率，次要轉歸指標包括Y-BOCS強迫思維及行為子量表、HDRS、HARS的變化及副作用等。Y-BOCS自基線減分比例≥25%視為部分（partial）有效，≥35%視為完全（full）有效。

　　研究結果

　　共有44名患者進入研究，MPH-ER組及安慰劑組各22人，平均（SD）年齡24.7（6）歲，男性29人（66%）。兩組受試者的基線Y-BOCS總分（t = ?1.16, p = .25）、強迫思維子量表得分（t = ?0.19, p = .85）及強迫行為子量表得分（t = ?1.037, p = .31）均無顯著差異。共有41人完成了研究。

　　主要轉歸

圖1 兩組Y-BOCS總分隨時間的變化（H. Zheng, et al. 2018）方塊：安慰劑組；菱形：MPH-ER組

　　治療2周后，MPH-ER組受試者Y-BOCS總分減分顯著優于安慰劑組（F = 8.16, p = .005），如圖1。調整性別、當前年齡及起病年齡對結果無顯著影響。

　　第8周時，MPH-ER組有8人（36.4%）達部分有效標準，而安慰劑組僅有1人（4.6%）；MPH-ER組有5人（22.7%）達完全有效標準，而安慰劑組為0人（0%）。累積有效率方面，MPH-ER組顯著高于安慰劑組，優勢具有統計學意義（59% vs 5%； P < .001）。

　　次要轉歸

圖2 兩組Y-BOCS總分隨時間的變化（H. Zheng, et al. 2018）方塊：安慰劑組；菱形：MPH-ER組

　　治療4周后，MPH-ER組Y-BOCS強迫思維子量表減分顯著優于安慰劑組（F = 10.45, p = .001），如圖2。此外，治療改善了受試者的強迫行為，而兩組無顯著差異。

　　基線時，兩組受試者的抑郁焦慮得分為低到中，并在治療過程中改善，MPH-ER組焦慮癥狀的改善顯著優于安慰劑組。調整性別、當前年齡及起病年齡后，共病焦慮癥狀的改善與強迫癥狀的改善呈正相關（n = 22, r = 0.495, P = .031）。

　　總體而言，MPH-ER耐受性良好，無1人因副作用停藥。心悸及頭痛在MPH-ER組中更常見：MPH-ER組有3人出現心悸，安慰劑組為1人；MPH-ER組有2人出現頭痛，安慰劑組為0人。MPH-ER組的一名受試者在治療第一周報告心悸，但心率正常，1周內心悸消失且未復發。另一名共病抑郁的受試者被分入MPH-ER組，該患者曾因工作相關事故導致頭痛，研究過程中始終存在中度頭痛，但選擇繼續用藥。

　　事實上，很多軀體癥狀在安慰劑組中更常見，包括便秘、記憶力不佳、失眠等，還有很多癥狀的發生率無組間差異。MPH-ER組未出現達到臨床標準的神經系統副作用及意識紊亂。

　　結論

　　本項研究可能是首項探討在氟伏沙明基礎上聯用MPH-ER治療難治性強迫癥的隨機雙盲對照研究。意向治療分析顯示，相比于氟伏沙明單藥治療，聯用MPH-ER可顯著降低患者的Y-BOCS總分及強迫思維子量表得分，且這一優勢在治療早期即得以體現；強迫行為的改善可能稍晚，MPH-ER的優勢有望在更長的隨訪時間內被觀察到。此外，MPH-ER的總體安全性及耐受性良好。

　　盡管本項研究也存在某些局限之處，如隨訪期相對較短、未區分童年期及成年期起病患者等，然而上述結果足以提示，MPH-ER有望在難治性強迫癥的治療中發揮作用。未來應開展樣本量更大的研究，以確認上述發現。