研究發現癌癥藥物有助治療糖尿病

　　近日，斯坦福大學醫學院的兩項研究確定了參與糖尿病病程發展的一系列蛋白質分子之間的相互作用。此外，他們還發現，市面上已有的一種獲批準藥物可以調節該途徑。兩項研究結果在線發表于9月15日的Nature Medicine。

　　這兩項在小鼠身上完成的研究，意想不到的揭示了低氧條件(缺氧)下肝臟細胞對胰島素的反應能力之間的關系。aflibercept(Eylea或 Zaltrap負責銷售)用于治療轉移性結直腸癌和黃斑變性。aflibercept是抑制血管內皮生長因子(VEGF)通路蛋白家族的成員之一。它通過抑制血管生成腫瘤并造成缺氧狀態。

　　醫學博士、教授Calvin Kuo的研究團隊，確定了一系列連接VEGF抑制因子和血糖水平的互作蛋白。“我們驚訝地發現，目前使用這種用于治療癌癥的藥物對糖尿病治療大有裨益，不僅僅在實驗室小鼠身上，對人類也許也有類似的效果，” 論文資深作者之一Kuo說。

　　放射腫瘤學教授Giaccia指出，發現參與這一途徑的蛋白可以有針對性地進行新糖尿病治療藥物與方法的開發。他的科研小組最近發現了一種稱為Phd3的蛋白，可以作為一個特別有吸引力的藥物標靶。總而言之，他的研究解釋了幾年前Kuo的研究團隊發現包括aflibercept的VEGF抑制劑降低小鼠血糖水平的原因。這些有趣的線索暗示這些抑制劑可以再人體中發揮類似的效果，但是這樣的研究尚未開展。"有趣的是，已經有報道稱治療癌癥的VEGF抑制劑可以更好的控制患者的血糖，”Kuo說。

　　眾所周知，肝臟是負責清除我們血液毒素的器官，但是與此同時，它也能夠作為我們體內的儲能倉庫。通常在餐后，血糖水平會升高，從而引發肝臟分泌胰島素，將葡萄糖分解為糖原。而當我們睡著或空腹狀態時，肝臟會釋放儲存的糖原，進入血液為我們提供能量，直到下一餐。

　　當這個過程出現差錯，血糖水平升高就有可能帶來危險。例如身體無法正常分泌胰島素或者無法對胰島素產生響應。肝臟的一個重要功能要求其大部分細胞能夠進入血液并攜帶葡萄糖和氧氣。氧氣從血管向外濃度由高向低擴散，有一部分細胞得到的氧氣較少，就會造成缺氧狀態。這時缺氧細胞就會產生一些蛋白質以維持自身功能，在更惡劣的條件下生存。

　　此外，研究人員還發現，HIF-2alpha蛋白可以通過缺氧條件被誘導表達，進而激活胰島素受體底物2(IRS2)。IRS2能夠增強細胞對胰島素的反應的能力。給正常小鼠及患糖尿病的小鼠施用包括aflibercept在內的VEGF抑制劑，能增加肝臟中缺氧細胞的數量。因此，HIF-2α水平的提高，促進了IRS2表達上升，小鼠能夠更好地耐受血糖水平的上升。去除HIF-2α能夠阻斷 VEGF抑制劑的效果，而在肝臟中特異性誘導HIF-2α的表達也顯著提高了動物的糖耐能力。

　　研究人員表示，目前仍有許多工作要做，把這些在小鼠身上進行的研究復制到人類身上。探討VEGF抑制劑或者維持HIF-2α穩定的藥物如脯氨酰羥化酶抑制劑，并將這類藥物與先前使用的糖尿病和療法結合用于糖尿病治療，可以最大限度的減少藥物毒性。

　　專注于HIF-2α研究的Taniguchi和他的同事們發現，阻斷Phd3蛋白的表達，可以穩定HIF-2alpha蛋白的表達并延長IRS2的作用。無Phd3的小鼠對胰島素更加敏感，對葡萄糖的耐受也得到改善。

　　Phd3對HIF-2α的特異效果是非常重要的。因為它不會對肝臟內的其它蛋白產生影響，不會阻斷具有更廣泛作用蛋白質的產生，因此利用這個蛋白設計糖尿病治療藥物，可以避免不必要的危險或副作用。這類特異的抑制劑，例如Phd3，應該被更廣泛地開發利用。