近日，我國科學家在國家自然科學基金，廣東省自然科學基金等項目的資助下，研究揭示了人源錨蛋白重復結構域2（SHANK2）基因突變在孤獨癥中致病機制。相關成果發表于《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）。
近年來，對于孤獨癥譜系障礙患者隊列的大規模遺傳學研究，揭示了一批孤獨癥譜系障礙相關風險遺傳位點和候選基因變異。進一步利用患者成體細胞重編程誘導多能干細胞的靶向分化技術，可以深入分析人群特定遺傳變異的靶向效應機制，并在一定程度上克服了跨物種研究的遺傳背景偏差所造成的轉化應用局限。然而，基于人源化神經細胞模型對特定神經元亞類的遺傳機制研究還相對缺乏。
暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院副研究員師玲玲、研究員張力團隊，以及中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員陳捷凱團隊基于孤獨癥譜系障礙患者隊列研究發現的既往未報道SHANK2Y29X基因突變，生物信息學預測這一突變導致SHANK2基因的SHANK2B轉錄本在翻譯過程中提前生成一個終止密碼子，阻礙了SHANK2蛋白的正常合成。
研究團隊基于該孤獨癥譜系障礙患者家系分析、患者iPSC來源多亞類神經元分化培養模型及SHANK2BY29X KI基因敲入小鼠模型構建，創新性地發現：一是SHANK2BY29X對SHANK2不同轉錄本產生差異性影響，進而選擇性損害了ALDH1A1陰性多巴胺神經元早期發育；二是通過患者來源iPSC細胞誘導分化模型和轉基因小鼠模型，驗證了SHANK2BY29X遺傳變異在導致孤獨癥譜系障礙相關社交障礙中的潛在作用。
該研究通過精確的分子調控和細胞研究技術，彌補了以往研究中對SHANK2功能特異性缺乏深入了解的不足，為未來針對特定神經發育障礙的干預策略提供了可能的分子靶點。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02578-6
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