第二款國產CART療法產品獲批上市，為白血病患者帶來福音

　　近年來細胞治療賽道熱度不減，本土創新藥企更是不斷迎來CAR-T產品獲批。

　　近日，第二款國產CAR-T療法產品源瑞達（納基奧侖賽注射液）獲批上市，用于治療成人復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）。這也是首款在中國獲批上市的治療白血病的CAR-T產品。

　　目前，國內已經上市的CAR-T療法包括復星凱特奕凱達、藥明巨諾倍諾達、馴鹿生物福可蘇以及合源生物源瑞達。

　　不過，盡管國內CAR-T產品接連獲批且優勢顯著，但其商業化仍面臨巨大挑戰，主要體現在“天價”治療費用、產能受限等方面。如何破局也成為擺在一眾企業面前的一大難題。

　　智慧芽報告顯示，全球在CAR-T細胞免疫療法領域的專利申請目前約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細胞療法領域處于技術領先地位，中國則以明顯領先于歐洲和日本的優勢緊跟美國，由此也不難看出，中國CAR-T市場競爭白熱化。與此同時，不容忽視的是在蓬勃發展的市場和技術背后，CAR-T細胞療法仍面臨不少挑戰——實體瘤療效、治療費用等仍是全行業時下待攻克的焦點課題。

　　對此，合源生物CEO呂璐璐在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，雖然自2021年開始至今國內已經有四款CAR-T產品獲批上市，但是基本分布在不同的疾病領域，涉及淋巴瘤、多發性骨髓瘤、淋巴細胞白血病等適應癥，從CAR-T結構、工藝以及臨床數據表現來看，各家企業均有各自的亮點，而納基奧侖賽注射液具有獨特的scFv結構和全自主開發的領先生產工藝。CAR-T療法的最終市場也是需要以藥物療效及臨床數據為支撐，基于此才涉及商業化層面的競爭，而商業化也包括適應癥覆蓋范圍、產能匹配度、臨床終端反饋、支付可及性、國際化布局五方面。

　　“在這五個點上，一部分企業已經摸索出了一些經驗，在他們經驗的基礎上我們進行了進一步思考與升華，但更多也是各家不同的探索，希望在接下來的市場環境中，能夠拿出最好的臨床實踐應用的成績，讓更多的患者獲益。”呂璐璐認為，價格是大家最為關注的話題之一，而從第一個小分子靶向藥到后來的抗體藥，只要一個全新領域的創新藥上市，都會經歷剛開始價格很高，隨著產能逐步釋放、覆蓋的患者人群逐步增加，成本也逐步下降，價格也逐漸下來的過程，這是一個規律。CAR-T也符合這一創新藥定價規律，隨著使用患者的增多，價格會逐步下降，尤其中間會有一些國產原輔料的替代，再加上產能擴大，價格可能在未來兩到三年出現合理的下調。

CAR-T陷入靶點“內卷”？

　　CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell)是嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細胞，可以HLA非依賴方式清除靶細胞，其制備過程主要包括分離、激活、轉導、擴增。CAR-T療法中CAR結構的設計是關鍵，自開創以來歷經五代技術更迭。目前全球獲批上市的所有CAR-T產品均為第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代CAR-T以及多特異性CAR-T仍在研發中。

　　而自FDA批準CD19 CAR-T產品諾華(Kymriah)上市后，免疫細胞療法正式進入高速發展階段。據Frost & Sullivan預測，按銷售價值計，全球CAR-T市場規模已從2017年的0.1億美元增至2020年的11億美元，預計全球CAR-T細胞療法市場銷售價值達2030年的218億美元，2021-2030年的年復合增長率為34.8%。

　　從目前市場格局來看，CAR-T細胞療法全球研發管線迅速增長，主要集中于血液瘤領域。據Cancer Research Institute數據，截至2022年6月1日，全球已有2756條在研細胞治療管線，較2021年的2031條管線增長39.8%。不同類型細胞治療中CAR-T占據主導地位，2022年較2021年新增282條新管線，同比增長24.5%。細胞療法主要集中于血液瘤治療，實體瘤進展緩慢。CD19、BCMA、CD22等都為血液瘤治療熱門靶點，以CD19靶點為例，2022年CD19靶點共282條在研管線中，CAR-T療法占比高達93.3%。

如此也有不少業內人士認為，CAR-T或將與PD-1一樣，陷入“內卷”的境地。

　　針對靶點集中地問題，呂璐璐認為，細胞與基因治療領域是一個全新的行業，從科技研發開始到最后的成藥，是一個比較長的時間。在這個行業中，目前非常確定能夠成藥的就兩個靶點，CD19和BCMA，涵蓋在白血病、淋巴瘤以及未來自身免疫疾病領域的一系列拓展。所以，多家公司剛開始切入點都是以CD19或BCMA靶點布局。

　　“并不能說這兩個靶點被濫用了，而是因為這兩個靶點的成藥性更為明確，而且療效均被證實可觀。當然，大家也不用擔心在CD19這一靶點一擁而上后陷入惡性競爭的局面。”呂璐璐認為，一方面，CD19靶點全球誰都可以做，但它從CAR-T的彈頭選擇到CAR-T的設計到工藝到質控，乃至臨床研究、注冊，以及安全有效地成為一個產品，再實現商業化的成功，這是一個復雜的過程。可以看到截至目前全球范圍內，僅四家企業成功實現CD19靶點CAR-T商業化上市，但適應癥和產品各不相同。這也意味著，這一領域有非常高的技術和行業的門檻，不是任何一家科研企業能夠做到。目前，合源生物的源瑞達是自主研發的靶向CD19 CAR-T細胞治療產品，具有全球獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和國際領先的生產制造工藝，在成人r/r B-ALL注冊臨床研究中生產成功率達到100%。

　　另一方面，監管的要求也不一樣，這也要求企業除了要掌握核心科技、人才之外，也需要加強對藥監的溝通。而盡管目前CD19靶點較為扎堆，但監管部門的嚴格要求也使得在同一疾病領域上很難會有類似產品“加速”甚至附條件申請的情況出現，這也是由于“以臨床價值為導向”的要求已經不斷推進。所以，在監管角度上，未來也不太允許有聚焦熱門靶點，一眾企業惡性競爭的現象出現。

　　“從CAR-T布局層面來看，CD19是一個非常優秀的靶點，覆蓋的白血病和淋巴瘤的療效是非常確定的，針對這一靶點，我們擁有自主知識產權并經批準上市產品，通過不斷的適應癥拓展、生產工藝優化、規模化生產、支付體系構建等實現其在全球范圍內的商業化成功。另外，從行業壁壘、產業化壁壘、監管要求等來看，事實上，經過這五年的發展，未來CAR-T行業都不太可能再現過去類似PD-1‘內卷’的情況出現。”呂璐璐說。

藥物降價仍具想象空間

　　盡管CAR-T優勢顯著，但其商業化也面臨了巨大挑戰。主要體現在兩個方面：治療費用高昂、產能擴增受限。

　　在治療費用層面，根據Nature Reviews Drug Discovery的調查顯示，有65%的患者表示CAR-T產品昂貴的價格是其無法接受細胞療法最大的障礙，超過是否滿足指征和疾病進展情況。

　　至于產能，根據J.P. Morgan統計，截至2021年基因治療外包滲透率超65%，遠大于傳統生物制劑的35%。而企業委托相關CDMO企業生產平均需要等待16個月，部分情況下可能需要等待兩年。

　　談及價格的問題，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，從國內目前獲批的CAR-T產品來看，銷售不及海外。這主要由于，一方面，在定價上，中國已經獲批的CAR-T產品價格遠低于海外上市的CAR-T產品，這將導致產品銷售額明顯低于海外上市的產品。中國的兩款產品定價在120萬元左右，而海外上市產品的定價在37萬美元至48萬美元之間；另一方面，和海外市場相比，中國CAR-T市場有多方面的限制，包括醫生的認知、患者的認知以及患者的支付能力等。CAR-T治療非各個適應癥的一線治療方案，該治療方案的應用需要醫生的推薦和指導，CAR-T企業需要對醫院醫生進行培訓提高產品的滲透率。

　　另外，高昂的產品價格及治療費用限制了其應用范圍，即使有城市惠民保和商保的覆蓋，對于難以負擔的患者來說，使用CAR-T療法依然需要面對較大的資金缺口。從患者基數來看，惡性血液病為CAR-T產品的主要適應癥。“未來CAR-T企業如能在海外成功商業化，其產品定價將能夠對標海外產品價格，并且適應癥人群也將由原來的中國患者拓展至全球的患者，相較于國內上市的產品，將擁有更加廣闊的市場空間。”上述券商分析師說。

　　西南證券也分析指出，美國當前CAR-T療法報銷政策下，CAR-T細胞治療產品納入DRG打包支付，創建新的MS-DRG，利用DRG付費“結余留用，超額自負”的作用機制，有效控制CAR-T產品治療費用，減輕患者負擔，同時降低Medicare支付壓力。在國內，目前CAR-T藥物納入醫保仍存在困難，CAR-T降價仍然具有想象空間。

　　對于產能的考量，呂璐璐指出，需要在未來會持續進行產能和工藝優化。畢竟未來產能會與患者匹配的間接成本會有直接的相關性，與定價也是密切相關。

　　“目前我們在天津第一個商業化生產基地已經有了7000平方米的商業化生產基地，能夠匹配未來大概2000份的產能。我們第二個商業化生產基地目前也在籌備中，未來會釋放更多的產能。”呂璐璐說，綜合來看，未來5000-10000份的產能可以逐步釋放出來。

優化生產工藝是趨勢

　　通常認為，高昂的生產成本是造成CAR-T產品價格居高不下的主要因素。

　　有藥企高管也對21世紀經濟報道指出，CAR-T產品定價主要根據價值、療效、成本、運營以及患者的可及性等各項因素制定，還會顧及前期高昂的研發投入。CAR-T的個體化定制特點決定了較高的生產成本和生產管理成本。具體而言：

　　從成本控制層面，多家企業已經在開始探索可行模式。從成本端來看，CAR-T生產過程中的成本主要由設備、原材料、人工三方面構成。其中設備主要靠進口；原材料中質粒、病毒載體和細胞三部分生產工藝復雜，有一套嚴格的質控體系，產品安全性、純度、效力以及均一性都需嚴格控制；

　　從人工端層面看，由于CAR-T細胞產品與傳統腫瘤藥物有著很大區別。CAR-T是 “活”的藥物，屬于完全個性化的定制療法，每個患者都是單個生產批次，無法進行批量生產。生產的每一步驟都是“精細活”，耗時耗力，難以擴大，實驗室工作人員也須經長時間的培訓才能上崗，總體人員運行成本遠超傳統藥物的生產。

　　此外，CAR-T細胞治療產業的供應鏈體系也最為復雜，對生產的穩定性和快速交付的要求更高。作為一個完全定制化的產品，CAR-T療法對醫院和醫生的要求也相對較高。

　　“未來如具有以上技術創新的CAR-T產品獲批上市，CAR-T細胞治療產品的價格將有下降的可能性。”上述分析師強調，這也要求企業進一步突圍，且提升核心競爭力。

　　一方面，目前在CAR-T細胞治療領域，針對血液瘤相關的適應癥研發的管線競爭較為激烈，如淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤，且研究的靶點多數集中在CD19靶點和BCMA靶點之中。血液瘤領域的其他靶點及實體瘤相關領域的臨床管線較少或處于早期階段。未來CAR-T企業如能在靶點和適應癥方面有拓展，亦或是擁有突破性核心技術，能夠提升療效、擴大產能、降低成本等，將會在CAR-T細胞治療市場競爭中脫穎而出。

　　另一方面，在靶點和適應癥拓展方面，也需進一步發力。例如，目前科濟藥業在CLDN18.2的胃癌實體瘤中展現CAR-T療法的初步療效，目前處于臨床I期；在技術突破方面，金斯瑞控股子公司傳奇生物的核心產品Carvykti在CARTITUDE-2試驗中展現全球最佳的四線及以上多發性骨髓瘤治療數據，該產品在CAR結構上不同于其他已上市產品，改用了基于納米抗體的CAR結構；上海細胞治療集團的CD19 CAR-T細胞注射液（BZ019）為中國首個獲批IND的非病毒載體CAR-T產品，具有載量大、穩定性高、成產成本的優勢。

　　在多家藥企加速布局的基礎上，西南證券也分析指出，中國CAR-T細胞藥物上市尚處于起步階段，未來空間廣闊。據Frost & Sullivan預測，2021年中國CAR-T療法市場規模為2億元，預計2030年上述市場規模將增至289億元，2021-2030年復合增長率為64.4%。市場前景可期，但這也要求各家企業在“內卷”中，找到最佳路徑，以擴大市場份額。

　　對此，呂璐璐也強調，加強成本控制的同時，在商業化層面，需要構建一個覆蓋醫保、商保和創新支付的多元化支付體系。在市場拓展層面，則需要將CAR-T的適應癥人群從末線走到前線，從成人走向兒童，從腫瘤疾病領域走向非腫瘤疾病領域，這也是合源生物乃至整個CAR-T布局企業瞄準的一大方向。