蛋白品系差異，導致不同神經退行性疾病

　　一種名為“突觸核病（synucleionpathies）”的帕金森相關疾病表現為錯誤折疊蛋白嵌入。賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員發現，不同細胞類型產生的α突觸核（α-synuclein，α-syn）蛋白的病理形態是疾病的罪魁禍首。這項研究發表于本周出版的《Nature》雜志。

　　“細胞類型影響α-syn品系生成是一項意外發現，它解開了神經退行性疾病研究領域的一大謎題，”文章一作Chao Peng博士說道。

　　對任何神經退行性疾病來說，科學家們都還沒能明確細胞類型和各種疾病蛋白之間的關系。如今，這篇文章發現的一種蛋白品系直接關系到多系統萎縮癥（multiple system atrophy，MSA）的治療。

　　在這篇《Nature》文章之前，研究人員發現在路易氏體型失智癥（dementia with Lewy bodies）、癡呆或不癡呆的帕金森癥和大約一半的阿爾茲海默癥病例中α-syn聚集是作為路易氏小體（Lewy bodies，LBs）和路易氏神經突存在于神經元的樹突和軸突中。但是，作為一種罕見的神經退行性疾病，MSA患者的α-syn行為卻與這些案例不同，MSA中，α-syn主要積累在少突膠質細胞胞漿中，作為神經膠質胞質包涵體（glial cytoplasmic inclusions，GCIs）位于細胞核外。少突膠質細胞是一種重要的髓鞘（myelin）生產腦結構細胞。

　　賓夕法尼亞大學的研究小組發現，GCIs和LBs在形態和生物學上存在顯著差異。GCIs內的α-syn更緊密，在動物模型中的播種和傳播效力比LBs的高1000倍，這一點與MSA疾病的高侵襲性相一致。

　　“幾年前，我們發現α-syn纖維具有‘種子效應’，它能誘導正常α-synA蛋白聚集成團，”通訊作者Virginia M.-Y. Lee博士說。“我們發現健康神經元吸收α-syn纖維，然后形成路易氏小體和神經突起，導致神經元功能受到影響，直至神經細胞死亡。”

　　令人驚訝的是，在體外細胞培養和動物模型實驗中，使用人腦源性α-syn誘導病理癥狀時，分別來自GCIs和LBs的病態α-syn并未表現出特定細胞類型偏好。

　　“這讓人感到奇怪，為什么同樣的致病因素（α-syn），它在帕金斯癥和MSA卻表現出不同的潛能、性質和分布（神經元和神經膠質細胞），”Lee說。

　　研究人員發現，少突膠質細胞將錯誤折疊的α-syn轉化為細胞質蛋白類型，而神經元不會這樣處理。另一方面，在神經元-神經元傳播過程中，細胞質α-syn保持了它的種子效應。研究人員推斷，不同的α-syn品系可能取決于錯誤折疊的α-syn種子和細胞類型兩個方面。

　　下一步，該研究小組將揭示不同α-syn品系的不同致病分子機理，少突膠質細胞中負責高效轉化細胞質品系的分子可能成為MSA的潛在藥物靶點，這也能解釋為什么用于治療其他突觸核病的治療方法對MSA患者無效。