諾華基因療法Zolgensma在3期臨床試驗中獲得滿意結果

　　日前，諾華（Novartis）公司旗下的AveXis公司，在美國神經病學學會（American Academy of Neurology）2019年會上公布了該公司開發的基因療法Zolgensma，在治療不同類型的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者時的積極試驗結果。

　　三周前，AveXis公司剛剛公布過Zolgensma在名為STR1VE的3期臨床試驗中獲得的中期結果，表明Zolgensam在治療1型SMA患者時療效出色。這些最新公布的試驗結果顯示，Zolgensma不但可以顯著改善1型SMA患者的健康，而且可以用于治療2型SMA等其它癥狀相比較輕的SMA患者，從而擴大Zolgensma的適用范圍。

　　SMA是一種嚴重的神經肌肉疾病，患者由于運動神經元死亡導致進行性肌肉無力和癱瘓。SMA是由于編碼運動神經生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出現突變，導致SMN蛋白水平的缺失。SMA是導致嬰兒死亡的首要遺傳因素。根據SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分為幾個類型。最嚴重的1型SMA患者通常由于迅速的神經元死亡和肌肉損傷，大部分（>90%）在24個月時就會去世或者需要永久性呼吸支持。

　　SMA患者可能攜帶不同拷貝數的SMN2基因，這一基因因為出現突變導致RNA剪接出現錯誤，SMN2基因生成的mRNA中只有10%能夠生成正常SMN蛋白。通常SMA患者攜帶的SMN2基因拷貝數越多，SMA癥狀越輕。

　　Zolgensma是AveXis公司開發的基因療法，它將正常表達SMN蛋白的轉基因裝進AAV9病毒載體，通過一次治療，可以讓患者的細胞重新開始生成SMN蛋白，從而緩解SMA癥狀。這款創新基因療法曾經獲得FDA的突破性療法認定和優先審評資格，其生物制劑許可申請（BLA）預計在本月將獲得FDA的回復。

　　STRONG 1期臨床試驗數據

　　在名為STRONG的開放標簽，劑量比較，多中心1期臨床試驗中，總計30名攜帶3個SMN2基因拷貝的2型SMA患者接受了一次性鞘內注射（IT）Zolgensma的治療。在接受治療前，這些患者能夠坐起來，但是不能站立或行走。他們被分為兩組，一組年齡為6-24個月，另一組年齡為24-60個月。

　　試驗結果表明，在19名隨訪時年齡在24-60個月之間的患者中，根據漢默史密斯功能運動-擴展量表（Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded，HFMSE）檢測的運動能力評分平均提高4.2點。在接受治療后，10名患者達到了22項運動里程碑，其中兩名患者能夠自主站立。這兩名患者中一位（6-24個月組）能夠自主行走，而另一位（24-60個月組）能夠在接受輔助的情況下行走。試驗中位隨訪期達到6.5個月。試驗同時發現IT注射Zolgensma引起的轉氨酶水平上升的副作用小于靜脈注射Zolgensma。

　　“經過對這些2型SMA患者6個多月的隨訪研究之后，我們很高興看到他們能夠達到包括站立和行走能力在內的運動里程碑，”AveXis公司首席醫學官Olga Santiago博士說：“基于這些積極的早期數據，我們計劃與監管人員商討IT注射Zolgensma的注冊途徑。”

　　SPR1NT 3期臨床試驗數據

　　SPR1NT是一項開放標簽，單臂多中心3期臨床試驗，在尚未出現癥狀的SMA患者中檢驗Zolgensma的治療效果。這些患者年齡小于6個月，并且攜帶2-3個SMN2基因拷貝。

　　截至到2019年3月8日，所有18位接受治療的患者都存活并且沒有發生不良事件。在攜帶2個SMN2基因拷貝的患者中，與基線相比，使用CHOP-INTEND評估方法檢測的運動能力評分平均提高了8.9個點。這些患者中，4名患者可以在不協助的情況下坐起來超過30秒，一名患者可以不需協助站立超過2秒。疾病的自然歷史數據表明，不接受協助的情況下，未接受治療的這類患者都無法坐起來。

　　“SMA是一種進展迅速的疾病，我們知道盡早開始干預對于挽救運動神經元和保存運動功能來說至關重要，”Santiago博士說：“在出現癥狀之前接受Zolgensma治療的患者能夠達到正常發育過程中的運動里程碑。SPR1NT試驗的數據進一步證明了Zolgensma可能成為SMA患者的基礎療法。”