MacMillan組JACS：C(sp3)F鍵的形成

　　氟烷基化合物廣泛應用于醫藥、農用化學、材料等領域。目前已有的構建C(sp3)-F鍵的方法主要有醇的脫氧氟化、烯烴的氫氟酸化、酸的脫羧氟化和自由基的C-H鍵氟化，通過這些方法，可以將一些常見的有機官能團轉化為氟取代基團，然而目前仍未報道過將烷基溴化物轉化為烷基氟化物的通用方法。長期以來，硅自由基被認為是攫取鹵原子最有效的試劑，能夠使溴化物形成相應的烷基自由基。

　　近期，美國普林斯頓大學的David W. C. MacMillan課題組揭示了一種新的自由基策略，通過可見光照射產生的硅自由基攫取烷基溴中的溴原子來對其進行氟化反應（圖1）。機理和計算研究表明，由于極性效應和鹵原子極化率的共同作用，使得在過渡態中形成硅溴鍵的動力學選擇性占主導地位。該策略對醇、酮和醛類的官能團表現出較好的兼容性，并且能應用于藥物分子中常見的偕二氟烷基單元的合成，與現有氟化方法具有互補性。該文章發表于J. Am. Chem. Soc. 期刊上。

圖1. C(sp3)-F鍵的形成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　利用硅自由基攫取溴原子實現C-F鍵在選擇性上會面臨著巨大的挑戰，其原因主要有以下兩點：其一，硅自由基從弱的N-F鍵（NFSI：63 kcal/mol）和烷基溴的C-Br鍵（～70 kcal/mol）上攫取鹵原子形成Si-F鍵和Si-Br鍵的選擇性；其二，過渡態的極性效應會優先選擇從親電的氟化試劑而不是烷基溴上攫取鹵原子，因為在攫取過程中，部分負電荷的積聚可以更好地穩定氟試劑中缺電子的氮原子而不是烷基溴中的碳原子。總之，這些因素都傾向于形成非期望的選擇性，但是硅自由基從C-X鍵中攫取鹵原子的速率通常依賴于鹵原子的極化程度，從這方面來講，它更傾向于攫取更易極化的溴原子而不是氟原子，從而達到期望的選擇性。

　　鑒于難以預測哪些因素對該反應起決定性作用，作者選擇了高通量實驗(HTE)對氟源、溶劑、和硅試劑等條件進行了篩選（圖2）。最終確定了該反應的最優條件：在可見光的照射下，NFSI作為氟源，(TMS)3SiOH作為攫取溴原子的硅源試劑，并以K3PO4為堿，CH3CN/H2O作為溶劑于室溫下反應8 h。對照實驗表明，該反應需要光和(TMS)3SiOH，然而去除光催化劑后產物仍有22%的收率。對一系列光催化劑進一步研究表明，2.5 mol %二苯甲酮能以86%的產率得到目標產物。此外，實驗結果表明該反應過程中量子產率高于1000，表明該反應涉及自由基的鏈增長過程。

圖2. 條件篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　在此基礎上，作者對反應中有關氟原子轉移的機理進行了描述（圖3）。在沒有二苯甲酮的情況下，雖然反應效率較低，但仍可以進行，其中C-Br鍵或N-F鍵的均裂可能是反應引發的原因。在二苯甲酮存在的情況下，可見光照射使其形成三重激發態的芳基酮，通過SET或HAT過程與(TMS)3SiOH發生反應，生成硅自由基。隨后硅自由基通過XAT過程攫取烷基溴上的溴原子形成烷基自由基，接著從NFSI中得到氟原子生成最終的氟代烷烴和氮自由基5，氮自由基5可以與(TMS)3SiOH通過SET生成硅自由基用于隨后的循環中。

圖3. 反應機理。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　為了進一步探究該自由基鏈反應過程和反應中的選擇性，作者進行了一系列的密度泛函理論（DFT）計算（圖4）。計算結果表明，硅自由基對烷基溴上的C-Br鍵比NFSI中弱的N-F鍵表現出更優異的動力學選擇性。雖然這兩個步驟都是放熱過程（分別為-17.6 kcal/mol和-64.8 kcal/mol），但N-F鍵的活化自由能為13.1 kcal/mol，比C-Br鍵高1.9 kcal/mol。更重要的是，與烷基溴相比，將極化度較低的NFSI扭曲成過渡態幾何結構所需的能量會急劇增加，從而導致了這種動力學選擇性的差異。

圖4. 機理研究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　接下來，作者對烷基溴的底物范圍進行了考察。如圖5所示，一系列環狀和非環狀仲烷基溴化物都能夠以較高的收率轉化為相應的氟代產物，其中包括四元環到七元環化合物，也包括一些飽和的以及不飽和的雜環。值得注意的是，通常對親核氟化條件敏感的官能團，例如芐基醇和酚以及易于消除的底物（15-18），都能夠兼容該反應，其中β-氟胺廣泛應用于藥物分子中。此外，一些單糖和核苷也能夠以較高的收率轉化為相應的氟化物（19-21）。

圖5. 底物范圍研究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　傳統方法通常很難實現環狀和非環狀的三級溴代物的氟化反應，但是該方法則成功地實現了這一轉化。由于硅自由基很難攫取芳基鹵化物上的鹵原子，因此25和26中可以選擇性地實現三級溴的氟化反應。此外，與親核脫氧機理相比，該方法對醛、酮、酯等官能團均具有耐受性。此外，對于伯溴和芐基溴代物（28-29），盡管產率較低，均可以轉化為相應的氟化物。由于偕二氟代烷烴被越來越多地用于藥物結構中，為了進一步證明這種氟代策略的實用性，作者以偕二溴代烷烴作為底物，最終以72%的收率獲得了偕二氟代的產物30。

圖6. 底物范圍研究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　總結

　　David W. C. MacMillan課題組利用有機硅試劑和NFSI在可見光照射的條件下通過自由基策略實現了烷基溴代物中C(sp3)-Br鍵到C(sp3)-F鍵的轉化，通過實驗和計算對該反應的選擇性進行了研究，該反應底物適用性廣，對醇、酮和醛類官能團表現出較好的兼容性，并且能應用于藥物分子中常見的偕二氟烷基單元的合成，為經典的氟代方法提供了補充。