NatureMedicine|人工智能助力癡呆癥精準診斷：多模態數據綜合應用的突破

　　癡呆癥的鑒別診斷一直是神經病學中的一個挑戰，由于各種病因在癥狀上的重疊，這一過程顯得尤為復雜。然而，準確的鑒別診斷對于制定早期個性化的治療策略至關重要。7月4日Nature Medicine的報道“AI-based differential diagnosis of dementia etiologies on multimodal data”介紹了一種利用多模態數據進行癡呆癥病因鑒別的人工智能(AI)模型，該模型綜合了人口統計信息、個人和家族病史、藥物使用情況、神經心理評估、功能評估以及多模態神經影像數據，從而識別個體癡呆癥的病因。研究涉及來自九個獨立、地理分布廣泛的數據集的51269名參與者，幫助識別出十種不同的癡呆癥病因。即使在數據不完整的情況下，該模型也能保證預測的穩健性。模型在區分正常認知、輕度認知障礙和癡呆個體時，AUROC達到了0.94，在區分癡呆病因時，AUROC為0.96。對于混合癡呆病例，該模型的平均AUROC為0.78。在隨機選擇的100個病例中，神經科醫生在AI模型輔助下的評估比單獨評估的AUROC高出26.25%。此外，模型預測結果與生物標志物證據一致，其與不同蛋白病變的關聯通過尸檢結果得到驗證。該框架有潛力作為臨床環境和藥物試驗中的癡呆篩查工具，但需要進一步的前瞻性研究來確認其改善患者護理的能力。

　　癡呆癥是當今最緊迫的健康挑戰之一。每年報告近1000萬例新病例，這種綜合癥以認知功能逐漸下降為特征，嚴重到妨礙日常生活，帶來了巨大的臨床和社會經濟挑戰。2017年，世界衛生組織的全球行動計劃強調，及時和準確地診斷癡呆癥是應對全球癡呆癥病例數量增加的關鍵戰略目標。鑒于全球人口老齡化和對藥物試驗中更準確參與者篩選的需求，癡呆癥診斷的精確性仍是一項關鍵但尚未滿足的需求。這一挑戰主要源于不同類型癡呆癥的臨床表現重疊，再加上磁共振成像(MRI)掃描結果的異質性。隨著專科醫生（包括神經科醫生、神經心理學家和老年護理提供者）短缺問題的加劇，改進診斷工具的必要性日益緊迫。

　　隨著全球人口老齡化，癡呆癥的發病率不斷上升，早期和準確的診斷變得尤為重要。該研究介紹了一種利用多模態數據進行癡呆癥病因鑒別的人工智能（AI）模型，通過整合多種數據源，提供個體化的診斷信息。

　　癡呆癥是一種嚴重的認知功能障礙，影響患者的日常生活。常見的癡呆類型包括阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）、血管性癡呆（Vascular Dementia, VD）、路易體癡呆（Lewy Body Dementia, LBD）等 。由于不同類型癡呆癥在臨床表現上的重疊，傳統的診斷方法（如臨床評估、神經心理測試和MRI等）在區分這些病因時存在一定的困難。此外，專科醫生的短缺進一步加劇了診斷的挑戰 。

　　近年來，機器學習（Machine Learning, ML）技術在醫學診斷中的應用日益廣泛。尤其是利用神經影像數據和其他臨床信息，ML方法在識別和區分癡呆類型方面展現出了潛力。然而，大多數現有的ML方法主要關注于區分正常認知（Normal Cognition, NC）、輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment, MCI）和癡呆癥（Dementia, DE），并未充分考慮到多種癡呆病因的復雜性和共存性 。

　　該研究提出了一種多模態ML框架，通過綜合分析包括人口統計學信息、個人和家族病史、藥物使用情況、神經心理評估、功能評估以及多模態神經影像數據等多個數據源，對癡呆癥進行病因鑒別。研究數據來自九個獨立的、地理分布廣泛的隊列，共計51,269名參與者。

　　數據來自National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC)、Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)等九個隊列。這些數據集提供了大量關于患者的詳細信息，包括人口統計學數據、病史、藥物使用情況、神經心理測試結果和神經影像數據等。

　　參與者包括正常認知（NC）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆癥（DE）患者。具體來說，NACC數據集中包括17,242名正常認知個體、7,582名輕度認知障礙個體和16,131名阿爾茨海默病患者。

　　多模態數據包括MRI掃描、神經心理測試、人口統計信息等。MRI數據包括多種掃描模式，如T1加權、T2加權、FLAIR、DWI和SWI等，以全面捕捉腦部結構和功能信息。

　　利用Transformer架構處理多種診斷數據。每種數據類型首先被轉換為固定長度的向量，然后通過變換器進行綜合分析，輸出每種病因的概率。變換器架構的核心在于其能夠有效處理序列數據，并通過自注意力機制捕捉數據中的復雜關系。

　　采用隨機特征掩碼技術處理不完整數據，以確保模型在不同數據可用性情況下的穩健性。在實際應用中，臨床數據往往是不完整的，因此模型需要能夠在缺失部分數據的情況下仍然保持高準確性。

　　通過十種不同的癡呆病因進行驗證，評估模型在區分正常認知、輕度認知障礙和癡呆癥個體時的性能。具體來說，模型在區分阿爾茨海默病、路易體癡呆、血管性癡呆、額顳葉變性等不同病因時表現出色。

　　使用包括Pearson相關系數在內的多種指標評估模型與神經科醫生之間的一致性。研究發現，AI模型的預測結果與神經科醫生的診斷具有高度一致性，尤其在復雜病例中，AI模型的輔助顯著提高了診斷的準確性。

　　數據來源（Data Sources）:研究的數據來自九個獨立的隊列，包括4RTNI、ADNI、AIBL、FHS、LBDSU、NACC、NIFD、OASIS和PPMI。這些數據集提供了多種多樣的數據類型，包括個體人口統計學信息、健康歷史、神經測試結果、身體和神經檢查以及多序列MRI掃描 。在模型訓練過程中，數據集NACC、AIBL、PPMI、NIFD、LBDSU、OASIS和4RTNI的數據被合并用于訓練模型；ADNI和FHS數據集用于外部驗證 。

　　模型架構（Model Architecture）:該模型的架構基于Transformer，每種特征數據通過一種特定模式嵌入策略被處理為固定長度的向量，然后作為輸入提供給變換器。一個線性層連接變換器和輸出預測層 。為了處理數據不完整性，模型采用了隨機特征掩碼技術，這種技術在訓練過程中模擬特征的任意缺失，提高了模型在不同數據可用性情況下的穩健性 。

　　建模策略（Modeling Strategy）:該模型首先將不同類型的診斷數據轉換為固定長度的向量，并通過變換器進行綜合分析。變換器的自注意力機制能夠有效處理序列數據，捕捉數據中的復雜關系 。為了驗證模型的有效性，研究對比了AI模型輔助下和沒有AI輔助的情況下，神經科醫生和神經放射科醫生的診斷表現。結果表明，AI模型顯著提高了診斷準確性 。

　　模型性能

　　在區分正常認知、輕度認知障礙和癡呆癥個體時，模型的AUROC達到了0.94。在ADNI和NACC數據集上的驗證中，模型分別達到了0.94和0.96的AUROC，展示了其在不同數據集上的穩健性。

　　在數據不完整的情況下，模型仍能保持較高的預測準確性。例如，在ADNI數據集中，盡管69%的數據缺失，模型的加權平均AUROC仍達到0.91。這表明模型具有很強的抗缺失數據能力。

　　圖片

　　模型的表現（Credit: Nature Medicine）

　　ROC曲線和PR曲線（a, b）：ROC曲線和PR曲線顯示了模型在正常認知（NC）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆癥（DE）標簽上的微平均、宏平均和加權平均計算結果。在測試集（包括未用于訓練的NACC數據、ADNI和FHS數據）中，模型在分類NC、MCI和DE時表現出了強大的分類能力，AUROC（曲線下面積）達到0.94，AUPR（精確-召回曲線下面積）達到0.90。宏平均AUROC為0.93，AUPR值為0.84。加權平均AUROC和AUPR分別為0.94和0.87。這些指標顯示了模型在不同認知狀態下的穩健表現。

　　處理缺失數據的表現（c）：示意圖顯示了在存在缺失數據的情況下模型的不同表現。內層同心圓表示在特定測試信息被省略（masked）或包含（unmasked）時的不同情境。三個外層同心圓表示模型在NC、MCI和DE標簽上的AUROC表現。即使在MRI、統一帕金森病評分量表、老年抑郁量表、神經精神清單問卷、功能活動問卷等數據缺失的情況下，模型仍然能夠產生可靠的評分。

　　預測AD概率的Raincloud圖（d）：Raincloud圖展示了模型在NACC隊列中對MCI和DE個體預測AD概率的情況。使用Kolmogorov-Smirnov（KS）雙樣本兩側檢驗比較AD是認知障礙因素的案例與非AD病因的案例。在MCI組（n=1,486）和DE組（n=4,085）中，AD因素的KS檢驗結果分別為KS=0.09, P=4.29×10^-3和KS=0.57, P<1×10^-200，表明AD因素的影響顯著。

　　CDR評分與模型預測概率的分布（e–g）：Raincloud圖和小提琴圖展示了在NACC、ADNI和FHS隊列中，臨床癡呆評分（CDR）與模型預測癡呆概率的關系。在NACC數據集中，CDR評分逐漸增加時，P(DE)逐漸增加，且在不同認知障礙譜系中的差異具有統計學顯著性（P<0.0001）。在ADNI數據集中，P(DE)在基線CDR評分和較高評分之間顯示出顯著差異（P<0.0001）。在FHS數據集中，P(DE)在正常、認知受損和癡呆之間顯示出顯著差異（P<0.0001），但在正常與認知受損之間未顯示顯著差異。這表明模型在識別早期認知衰退時可能存在一定挑戰。

　　模型與生物標志物一致性

　　模型預測結果與不同蛋白病變的關聯通過尸檢結果得到驗證。例如，模型能夠準確識別與TDP-43蛋白聚集相關的額顳葉變性（FTD）。在NACC數據集中，模型預測的FTD概率與MRI和FDG PET生物標志物顯示的前額葉代謝減退和萎縮模式高度一致。

　　模型對阿爾茨海默病（AD）的預測概率與Aβ、tau和FDG PET生物標志物高度相關。在NACC和ADNI數據集中，Aβ、tau和FDG PET陽性組的AD概率顯著高于陰性組，表明模型的診斷過程與當前AD診斷的ATN標準高度一致。

　　AI輔助臨床評估

　　在隨機選擇的100個病例中，神經科醫生在AI模型輔助下的評估比單獨評估的AUROC高出26.25%。這表明AI模型能夠顯著提高臨床醫生的診斷準確性，尤其在復雜病例中。

　　AI輔助的評估在各類癡呆病因中均表現出顯著的性能提升。例如，在帕金森病相關癡呆（PRD）中，AI模型的輔助使得AUROC提升了69%，在創傷性腦損傷（TBI）中，AUROC提升了72%。

　　模型在混合癡呆病例中的表現

　　研究發現，模型在處理混合癡呆病例時表現出色，平均AUROC達到了0.78。這表明模型不僅能夠識別單一病因，還能有效處理多種病因共存的復雜情況。

　　在兩種病因共存的情況下（如AD和VD共存），模型的AUROC為0.73，表現出較高的診斷準確性。研究顯示，AI模型能夠在不同病因之間進行有效區分，并提供準確的診斷建議。

　　該研究展示了一種綜合多模態數據的AI模型，能夠有效區分多種癡呆病因，提供個體化的診斷信息。盡管研究結果表明模型在多個獨立隊列中具有較高的魯棒性和準確性，但其在更廣泛的人群和臨床環境中的通用性仍需進一步驗證。此外，未來的研究應進一步評估該模型在臨床實踐中的實際應用效果，包括其在早期診斷和個性化治療中的潛力。

　　在實際應用中，該AI模型有望顯著提升癡呆癥的診斷精度和患者護理質量。通過整合多種數據源，模型不僅能夠提供準確的診斷，還能為臨床醫生提供決策支持，幫助制定個性化的治療方案。未來，隨著更多數據的積累和技術的進步，AI在醫療領域的應用將越來越廣泛，為應對復雜的醫療挑戰提供新的解決方案。

　　總之，該AI模型的開發和應用為癡呆癥的鑒別診斷提供了一種新的工具，具有廣闊的應用前景，有望顯著提升癡呆癥的診斷精度和患者護理質量。未來，隨著技術的不斷發展和完善，AI將在醫療領域發揮越來越重要的作用，為患者帶來更多福音。